Русская Википедия:LRP1

Материал из Онлайн справочника
Перейти к навигацииПерейти к поиску

Шаблон:Infobox gene Белок 1, подобный рецептору липопротеинов низкой плотности, или рецептор для α2-микроглобулина, или рецептор аполипопротеина E (Шаблон:Lang-en, CD369) — мембранный белок семейства рецепторов липопротеинов низкой плотности, участвующий в рецептор-опосредованном эндоцитозе. Продукт гена человека LRP1[1][2][3] LRP1 является сигнальным белком, играющим роль во многих биологических процессах, включая метаболизм липопротеинов, клеточная подвижность и в таких патологиях, как нейродегенеративные заболевания, атеросклероз и рак[4][5]

Структура

Ген LRP1 кодирует белок-предшественник с молекулярной массой 600 кДа, который под действием внутриклеточной протеазы фурина расщепляется в транс-отделе аппарата Гольджи на две цепи: альфа-цепь 515 кДа (внеклеточный белок) и бета-цепь 85 кДа (цитоплазматический белок), которые остаются ассоциированы друг с другом нековалентными связями[4][6][7]. Как все белки семейства рецепторов липопротеинов низкой плотности LRP1 содержит цистеин-богатые повторы комплементного типа, EGF-повторы, бета-пропеллерный домен и цитоплазматический домен[5]. Большой внеклеточный домен LRP1α, или альфа-цепь, содержит лиганд-связывающие домены, пронумерованные от I до IV, которые включают 2, 8, 10 и 11 цистеиновых повторов, соответственно[4][5][6][7]. Эти повторы связывают белки внеклеточного матрикса, факторы роста, протеазы, комплексы протеазных ингибиторов и другие белки липопротеинового метаболизма[4][5]. Из 4 лиганд-связывающих доменов домены II и IV отвечают за связывание большинства лигандов LRP1.[7] EGF-повторы и β-пропеллерные домены обеспечивают высвобождение лигандов при понижении pH, происходящем в эндосомах, при этом β-пропеллер сдвигает освободившийся лиганд[5]. Трансмембранный домен (LRP1β), или β-цепь белка, содержит 100 аминокислот цитоплазматического C-конца. Цитоплазменный мотив NPxY играет роль в эндоцитозе и передаче сигнала.[4]

Функции

Белок LRP1 экспрессирован практически во всех тканях. Наиболее высокий уровень рецептора находится в гладкомышечных клетках, гепатоцитах и нейронах[4][5]. LRP1 играет роль во внутриклеточной передаче сигнала и эндоцитозе, которые вовлечены во множество биологических процессов: липидный и липопротеиновый метаболизм, деградация протеаз, регулирование рецептора тромбоцитарного фактора роста, созревание и рециркулирование интегринов, регулирование сосудистого тонуса, регулирование проницаемости гемато-энцефалического барьера, клеточная пролиферация, клеточная миграция, воспаление и апоптоз. Он также играет роль в развитии нейродегенеративных заболеваний, атеросклероза и рака[3][4][5][6][7].

В основном LRP1 участвует в регулировании активности белков за счёт связывания лиганда как ко-рецептор вместе с трансмембранными или адаптерными белками, такими как плазмин, с последующей деградацией лиганда в лизосомах[5][6][7]. В липопротеиновом метаболизме LRP1 связывает аполипопротеин E, что стимулирует сигнальный путь, который вызывает повышение уровня внутриклеточного cAMP, увеличивает активность протеинкиназы A и ингибирует миграцию гладкомышечных клеток. В целом это приводит к протекции против сосудистых заболеваний[5]. В то время как мембрано-связанный LRP1 обеспечивает очистку от протеаз и ингибиторов, протеолитическое отщепление эктодомена высвобождает LRP1, который, наоборот, конкурирует с мембранным LRP1, что приводит к задержке нормальной функции белка[4]. В процесс отщепления внеклеточного домена LRP1 вовлечены несколько шеддаз, включая ADAM10,[8] ADAM12,[9] ADAM17[10] и MT1-MMP.[9]. LRP1 постоянно эндоцитируется с мембраны и вновь рециркулирует на клеточную мембрану[5].

Хотя роль LRP1 в апоптозе менее изучена, известно, что это требует связывания LRP1 с tPA, что приводит к сигнальному каскаду ERK1/2 и приводит к повышенной клеточной выживаемости[11].

Роль в патологии

Болезнь Альцгеймера

Нормальное функционирование нейронов требует холестерина. Холестерин доставляется к нейронам апоЕ-содержащими липопротеинами, которые связываются с рецепторами LRP1, экспрессированными на нейронах. Предполагается, что одной из причин болезни Альцгеймера может быть снижение LRP1, опосредованное метаболизмом APP, что в конечном итоге приводит к снижению нейронального холестерина и увеличению бета-амилоида (Aβ)[12].

LRP1 также играет роль в эффективном клиренсе Aβ из мозга через гемато-энцефалический барьер[13][14]. Известно, что экспрессия LRP1 снижается в эндотелиальных клетках в процессе старения как у человека, так и у животных[15][16]. Механизм клиренса модулируется полиморфизмом апоE, причём наличие изоформы апоE4 приводит к пониженному трансцитозу Aβ в моделях гемато-энцефалического барьера[17]. Кроме этого, сниженный клиренс Aβ может возникать из-за усиленного отщепления эктодомена LRP1 шеддазами, что также замедляет клиренс Aβ[18].

Сердечно-сосудистые заболевания

LRP1 играет роль в нескольких процессах, связанных с развитием сердечно-сосудистых заболеваний. Атеросклероз — основная причина таких сердечно-сосудистых заболеваний, как инсульт и инфаркт миокарда. В печени LRP1 играет важную роль в удалении из кровотока атерогенных липопротеинов, таких как ремнанты хиломикрон и ЛПОНП, и других проатерогенных компонентов[19][20]. LRP1 играет также холестерин-независимую роль в атеросклерозе путём модулирования активности и клеточной локализации PDGFR-β в гладко-мышечных клетках[21][22]. Наконец, LRP1 в макрофагах модулирует внеклеточный матрикс и воспалительный ответ, что имеет важное значение в прогрессировании атеросклероза[23][24].

Взаимодействия

См. также

Литература

Шаблон:Refbegin

Шаблон:Refend

Примечания

Шаблон:Примечания

Шаблон:Кластеры дифференцировки

Партнерские ресурсы
Криптовалюты
Магазины
Хостинг
Разное

  1. ↑ Шаблон:Статья
  2. ↑ Шаблон:Статья
  3. ↑ 3,0 3,1 Шаблон:Cite web
  4. ↑ 4,0 4,1 4,2 4,3 4,4 4,5 4,6 4,7 Шаблон:Статья
  5. ↑ 5,0 5,1 5,2 5,3 5,4 5,5 5,6 5,7 5,8 5,9 Шаблон:Статья
  6. ↑ 6,0 6,1 6,2 6,3 Шаблон:Статья
  7. ↑ 7,0 7,1 7,2 7,3 7,4 Шаблон:Статья
  8. ↑ Шаблон:Статья
  9. ↑ 9,0 9,1 Шаблон:Статья
  10. ↑ Шаблон:Статья
  11. ↑ Шаблон:Статья
  12. ↑ Шаблон:Статья
  13. ↑ Шаблон:Статья
  14. ↑ Шаблон:Статья
  15. ↑ Шаблон:Статья
  16. ↑ Шаблон:Статья
  17. ↑ Шаблон:Статья
  18. ↑ Шаблон:Статья
  19. ↑ Шаблон:Статья
  20. ↑ Шаблон:Статья
  21. ↑ Шаблон:Статья
  22. ↑ Шаблон:Статья Шаблон:Open access
  23. ↑ Шаблон:Статья
  24. ↑ Шаблон:Статья
Источник — http://wikihandbk.com/ruwiki/index.php?title=Русская_Википедия:LRP1&oldid=8704542