Русская Википедия:Карнитин-пальмитоилтрансфераза I
Шаблон:Infobox gene Карнитин-пальмитоилтрансфераза I, также карнитинацилтрансфераза I, карнитинацил-СоА-трансфераза I или пальмитоил-CoA-трансфераза I (Шаблон:Lang-en, сокр. CPT1) — митохондриальный фермент, одна из форм карнитин-О-пальмитоилтрансферазы (КФ 2.3.1.21 Шаблон:Wayback), относится к семейству ацилтрансфераз[1]. Катализирует перенос ацильной группы (—COR) от молекулы ацил-CoA жирных кислот с длинной углеводородной цепью на молекулу карнитина, с образованием ацилкарнитина и свободной молекулы кофермента А. Часто продуктом реакции является пальмитоилкарнитин (откуда и название фермента), однако, в качестве субстрата могут выступать и другие остатки жирных кислот (ацильные группы —COR)[2][3]. Один из нескольких ферментов карнитиновой транспортной системы. Ген, кодирующий данный фермент локализуется в 11-ой хромосоме — CPT1A Шаблон:Wayback.
Существует 3 изоформы фермента: CPT1A, CPT1B и CPT1C. CPT1 связан с внешней митохондриальной мембраной. Активность данного фермента может быть снижена с помощью малонил-CoA (является ингибитором), промежуточный метаболит, участвующий в биосинтезе жирных кислот. Карнитин-пальмитоилтрансфераза I играет важную роль в различных метаболических нарушениях, таких как, например, диабет. Однако до сих пор неизвестна кристаллическая структура, вследствие чего его точный механизм действия остаётся неизвестным.
Структура
СPT1 относится к интегральным мембранным белкам, который связан с внешней митохондриальной мембраной, посредством трансмембранных областей в пептидной цепи. Оба концевые N- и C- домены располагаются на цитоплазматической стороне мембраны[4].
Все три изоформы фермента встречаются в тканях млекопитающих. Печёночная изоформа (CPT1A или CPTI-L) локализуется в митохондриях всех клеток организма, за исключением клеток скелетных мышц и клеток бурой жировой ткани[5][6]. Мышечная изоформа (CPT1B или CPTI-M) высокоэкспрессивный белок, образующийся в миокарде сердца, в клетках скелетной мускулатуры (миоцитах) и клетках бурой жировой ткани[4][5][6]. Третья изоформа — мозговая (CPT1C), была выделена в 2002 году и располагается преимущественно в головном мозге и яичках. Об этой форме мало что известно[7][8].
Точная структура всех изоформ CPT1 до сих пор не определена, хотя на основе близкородственных CPT1 ферментов — ацилкарнитинтрансфераз, таких, как карнитин-ацетилтрансфераза (CRAT) были созданы модели in silico[9].
Важным структурным различием между CPT1 и CPT2, CRAT и карнитин-октаноилтрансферазой (COT) является то, что CPT1 содержит дополнительный домен на N-конце, состоящий примерно из 160 аминокислот. Было установлено, что этот дополнительный N-концевой домен имеет важное значение для молекулы ключевого ингибитора фермента — малонил-CoA[10].
Было предложено два различных участка связывания, существующих в CPT1A и CPT1B. Участок А или участок СoA по-видимому, связывают как малонил-CоА и пальмитоил-CоА, так же и другие молекулы, содержащие кофермент А. Предполагают, что фермент связывает эти молекулы посредством взаимодействия с фрагментом кофермента. Было высказано предположение, что малонил-CоА может вести себя как конкурентный ингибитор CPT1A на этом участке. На втором — участке О полагают, что малонил-CоА связывается намного плотнее, чем на участке А. В отличие от участка A, участок O связывается с малонил-CоА через дикарбонильную группу малоната[11] . Связывание малонил-СоА к ферменту участками А и О, ингибирует действие CPT1A путём исключения связывания карнитина ферментом.
Механизм реакции
Ввиду того, что данные о кристаллической структуре фермента отсутствуют, точный механизм катализа CPT1 до сих пор неизвестен. Пара различных возможных механизмов CPT1 постулировались, оба из которых включают в себя остаток гистидина — His473, служащего в качестве ключевого каталитического центра. Один из таких механизмов основан на модели карнитин-ацетилтрансферазы показан ниже, в котором остаток His473 депротонирует карнитин, в то время как располагающийся рядом остаток серина стабилизирует тетраэдрический интермедиат оксианиона.
Другой механизм основывается, на предположении о том, существует так называемая каталитическая триада, состоящая из остатков аминокислот Cys-305, His-473, и Asp-454, которые осуществляют каталитический перенос ацила[12]. Этот каталитический механизм включает формирование ковалентного тиоацил-фермент интермедиата с Cys-305.
Биологические функции
Карнитин-пальмитоилтрансферазная система является важной ступенью в бета-окислении длинноцепочечных жирных кислот. Длинноцепочечные жирные кислоты, такие как пальмитоил-СоА, в отличие от коротко- и среднецепочечных жирных кислот не могут свободно диффундировать через внутреннюю мембрану митохондрий (она непроницаемая), для этого перехода существует карнитиновый челнок, транспортирующий их в матрикс[13].
Карнитин-пальмитоилтрансфераза I — первый компонент системы и лимитирующий скорость химической реакции карнитиновой транспортной системы, катализирующий перенос ацильной группы от кофермента А на карнитин с образованием пальмитоилкарнитина. С помощью транслоказы (карнитин-ацилкарнитинтранслоказа, СACT) пальмитоилкарнитин посредством облегчённой диффузии (антипорт) переносится через внутреннюю мембрану митохондрии в матрикс.
Действуя в качестве акцептора ацильной группы, карнитин может также играть роль в регуляции внутриклеточного пула кофермента А: соотношение ацил-CoA/CoА[14].
Регуляция
CPT1 ингибируется малонил-СоА, хотя точный механизм ингибирования остаётся неизвестным. Изоформа CPT1 скелетных мышц и миокарда (CPT1B), как было показано, может быть в 30-100 раз более чувствительным к ингибированию малонил-CoA, чем аналогичная изоформа CPT1A. Данное ингибирование является хорошей целью для будущих попыток регулировать CPT1 в терапии метаболических нарушений[15].
Ацетил-СоА-карбоксилаза (АСС) — фермент, который катализирует образование малонил-СоА из ацетил-CоА , играет важную роль в регуляции метаболизма жирных кислот. Учёные продемонстрировали, что ACC2 нокаутных мышей приводят к уменьшение жира и веса по сравнению с диким типом мышей. Это является результатом сниженной активности ACC, которые вызывают последующее снижение концентраций малонил-СоА. Такие сниженные уровни малонил-СоА, в свою очередь предотвращают торможение CPT1, в результате чего происходит предельное увеличение окисления жирных кислот[16]. Так как сердце и клетки скелетных мышц имеют низкую способность к синтезу жирных кислот, то АСС может выступать исключительно в качестве регулирующего фермента в этих клетках.
Медицинское значение
У человек описан только дефицит "CPT1A" (дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы I)[17]. Это редкое заболевание, характеризующееся высокими рисками развития гипокетонимической гипогликемии, судорог, печёночной энцефалопатии, у новорождённых — внезапная младенческая смерть[18].
CPT1 связан также с сахарным диабетом 2-го типа и инсулиновой резистентностью.
Новые исследования, представленные на съезде в 2015 году Европейского комитета по лечению и исследованию рассеянного склероза (ECTRIMS) свидетельствуют о том, что CPT1 также может играть роль в патологии рассеянного склероза (РС)[19]. Исследователи обнаружили, что мутации в гене CPT1 появляются для защиты от рассеянного склероза в определённых популяциях. Данная гипотеза состоит в том, что увеличение метаболизма липидов может привести к димиелинизации нервных клеток (разрушению миелина), тем самым позволяя проведению аутоиммунной атаки на нервные клетки. Доктор философии Джон Дирк Ниланд и его коллеги из Университета Ольборг в Дании предоставили данные, показывающие, что в животных моделях, больных РС, CPT1 блокируется молекулой, называемой этомоксир, скорее всего для смягчения симптомов этого заболевания[20] . В настоящее время исследователи ищут поддержки для клинического исследование у больных людей.
Взаимодействия с другими белками
Известно что CPT1 взаимодействует со множеством белков, в том числе из семейства NDUF, PKC1 и ENO1[21].
Нокаутированный CPT1A с помощью скрининга shRNA библиотеки ингибирует репликацию ВИЧ-1 в культуре Jurkat Т-клеток[22].
Примечания
См. также
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ 4,0 4,1 Шаблон:Статья
- ↑ 5,0 5,1 Шаблон:Статья
- ↑ 6,0 6,1 Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Berg JM, Tymoczo JL, Stryer L, "Biochemistry", 6th edition 2007
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Citation Шаблон:Wayback
- ↑ Шаблон:Citation
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
