Русская Википедия:Противораковая вакцина Вильяма Коли

Материал из Онлайн справочника
Версия от 00:19, 8 сентября 2023; EducationBot (обсуждение | вклад) (Новая страница: «{{Русская Википедия/Панель перехода}} {{проверить факты}} '''Противораковая вакцина Вильяма Коли''' — вакцина на основе бактерий ''Streptococcus pyogenes'' группы А и ''Serratia marcescens'', которая была создана в конце XIX века американским хирургом-онкологом Коли, Уиль...»)
(разн.) ← Предыдущая версия | Текущая версия (разн.) | Следующая версия → (разн.)
Перейти к навигацииПерейти к поиску

Шаблон:Проверить факты Противораковая вакцина Вильяма Коли — вакцина на основе бактерий Streptococcus pyogenes группы А и Serratia marcescens, которая была создана в конце XIX века американским хирургом-онкологом Вильямом Коли (1862—1936) для лечения людей, больных онкологическими болезнями. Известна также как «вакцина Коли»[1]Шаблон:Нет в источнике, «токсины Коли»[~ 1]Шаблон:Нет в источнике, «флюиды Коли»Шаблон:Термин[1]Шаблон:Нет в источнике[2]Шаблон:Нет в источнике[3]Шаблон:Нет в источнике[4]Шаблон:Нет в источнике.

В 1891 году Вильям Коли установил взаимосвязь между перенесённой инфекцией (скарлатина, рожа), вызванной Streptococcus pyogenes, и регрессией опухоли у пациентов[5][6]. В 1893 году он создал вакцину на основе Streptococcus pyogenes для лечения больных саркомой. Позже в состав вакцины были добавлены бактерии Serratia marcescens, которые усилили её противораковые свойства[7]. Несмотря на большое количество сообщений об успешном применении «противораковой вакцины», она подверглась огромной критике, потому что многие доктора не верили результатам Вильяма Коли. Данная критика вместе с развитием радиотерапии и химиотерапией привели к постепенному прекращению использования вакцины. Тем не менее, современная иммунология доказала, что принципы Вильяма Коли были верными и некоторые формы рака чувствительны к усиленной иммунной системе организма, что и являлось причиной излечения больных. Поскольку, в настоящее время, исследования в данной области ведутся очень активно, Вильям Б. Коли получил титул «Отца иммунотерапии»[8].

В настоящее время данное направление возрождается, относится к области иммунотерапии рака и активно развивается в ряде стран (США, Германия, Япония). В Японии после более чем 30 лет клинических испытаний была выпущена вакцина под названием «пицибанил», которая представлена бактериями Streptococcus pyogenes группы А (особый не патогенный штамм Su). Было обнаружено, что вакцина вызывает в организме человека активацию натуральных киллеров (атакуют опухолевые клетки) и выработку фактора некроза опухоли и интерлейкинов-12. Японский вариант вакцины оказался эффективным в лечении ряда форм рака (рак лёгких, рак молочной железы, рак щитовидной железы, рак желудка и, особенно, при доброкачественной опухоли лимфангиоме)[9].

История открытия

Шаблон:Нет источников в разделе Первое систематическое исследование, посвящённое применению иммунотерапии при лечении злокачественных форм рака, было начато в 1891 году Вильямом Б. Коли — хирургом-онкологом, который в 1915—1933 годах руководил отделом «Саркомы кости» при Мемориальном Госпитале Нью-Йорка — первой онкологической больницы в Америке. Исследования Вильяма Коли были поддержаны первым в мире грантом на изучение рака и разработку методов лечения.

Вильям Брэдли Коли родился в 1862 году в семье Горация Брэдли Коли и Кларины Вэйкман Коли в маленькой деревне Саугатук, штат Коннектикут. С 1884 года он учился в колледже при Йельском Университете, где изучал греческий и латинский язык, а в 1886 году поступил в Гарвардскую медицинскую школу, которую окончил в 1888 году. Затем он был зачислен в штат Нью-Йоркского Госпиталя в качестве хирурга. Одной из его первых пациенток в 1890 году была 17-летняя Элизабет Дашиэл — близкий друг Джона Рокфеллера. Элизабет обратилась к Вильяму Коли по поводу опухоли на руке, впоследствии диагностированной как саркома Юинга. Несмотря на ампутацию предплечья, Элизабет умерла от множественных метастазов через 10 недель. Такое быстрое распространение смертоносного рака глубоко потрясло Вильяма Коли. Он решил приложить все силы, чтобы найти более эффективное лечение. Он изучал истории болезней пациентов Нью-Йоркского Госпиталя и обнаружил необычный случай с одним из пациентов, который семью годами ранее имел неоперабельную форму злокачественной опухоли на шее, которая полностью регрессировала, после того как пациент заболел рожей. Пациент был выписан за отсутствием каких-либо признаков болезни. Вильям Коли лично решил найти и осмотреть этого пациента, который проживал на Манхеттене. Через некоторое время Коли, наконец, разыскал пациента — немецкого эмигранта Штейна и не обнаружил у него признаков остаточного рака, то есть Штейн полностью излечился от злокачественной опухоли шеи.

Необычное выздоровление Штейна было яркой противоположностью быстрой смерти Элизабет и вдохновило Вильяма Коли на поиски литературных данных о других онкологических больных, которые излечились от одновременной бактериальной инфекции.

Среди найденных им данных, можно отметить сообщение Дайдера от 1725 года, который отмечал, что у пациентов больных сифилисом опухоли возникают очень редко. Сэр Джеймс Пэйдж отмечал, что некоторые виды инфекций могут вызывать регрессию (уменьшение) некоторых типов опухолей. Кроме того, Вильям Коли обнаружил в литературе более конкретные примеры. Так в 1867 году немецкий врач Буш сообщил о случае полного излечения пациента от злокачественной опухоли, после заражения рожей. Но стрептококковую бактерию, которая вызывала рожистое воспаление кожи, идентифицировали только в 1881 году (Streptococcus pyogenes — бета-гемолитические стрептококки группы А). В 1885 году Брунс намеренно сделал инъекцию стрептококков пациенту, чтобы вызвать рожистое воспаление и зарегистрировал уменьшение опухоли. В целом Вильяму Коли удалось собрать 47 документальных свидетельств, указывающих на противораковые свойства данной инфекции.

Набравшись мужества, в 1891 году Вильям Коли сделал первую инъекцию живых стрептококковых бактерий пациенту (итальянец, 30 лет) с последней стадией неоперабельной формы саркомы кости и отметил уменьшение размеров опухоли через неделю. Прививки повторялись несколько месяцев и привели к полной регрессии опухоли, в то время как здоровье пациента постепенно восстанавливалось. Это побудило Вильяма сделать инъекции ещё двум пациентам с обширной саркомой. И хотя опухоль начала уменьшаться, оба пациента умерли от инфекции. Поскольку живые стрептококки оказались крайне опасными, Вильям Коли решил сменить тактику и продолжил лечение неоперабельных больных, используя вакцину на основе стрептококков, которые предварительно были убиты нагреванием. Чтобы усилить действие вакцины он включил в неё ещё один вид бактерий, в настоящее время известный как Serratia marcescens. Данная смесь из убитых бактерий получила название «Токсинов Коли», или «Вакцины Коли». Теперь вакцина не вызывала рожи, но вызывала сильный иммунный ответ, сопровождающийся высокой температурой. Первым человеком, которому была сделана инъекция данной вакцины в 1893 году, был пациент, прикованный к постели с неоперабельной формой саркомы, метастазировавшей на брюшную стенку, кости таза и мочевой пузырь. Под действием вакцины болезнь стала отступать, и злокачественная опухоль была полностью побеждена, а пациент прожил ещё 26 лет.

Интересен случай 43-летней женщины с неоперабельной формой обширного рака шейки матки. Поскольку хирургия помочь ей уже не могла, то её выписали из больницы. Но сын этой женщины был доктором и решил лечить её дома с помощью инъекций вакцины Коли. Инъекции производились два раза в неделю в течение шести месяцев, а затем дополнительно по разу в неделю в течение года. После каждой инъекции поднималась высокая температура, а опухоль постепенно уменьшалась в размере. Женщина смогла вернуться к нормальной жизни. После некоторого периода отдыха было назначено профилактическое лечение, которое продолжалось 18 месяцев. Женщина прожила ещё 36 лет после постановки диагноза.

Вскоре был обнаружен благотворный эффект высокой температуры — уменьшение болей, вызванных опухолью. При этом пациенты могли сократить или даже вовсе прекратить прием обезболивающих наркотических медикаментов. Уменьшение болей часто происходило немедленно после инъекции вакцины и предшествовало регрессии опухоли. Один из пациентов говорил, что боли всегда исчезали, сразу же после инъекции вакцины. Вильям Коли использовал вакцину и для пациентов в юном возрасте. Описан случай девятилетней девочки, которая уже не вставала с постели в больнице Коннектикута и не могла закрыть рот. Огромная опухоль не позволяла ей сомкнуть челюсти, и её невозможно было удалить хирургическим путём. Единственным лечением была вакцина Коли. Инъекции делали два раза в неделю, и после каждой отмечалась высокая температура и сильный озноб. Через два месяца опухоль полностью регрессировала, и девочка смогла вернуться домой, где получала поддерживающее лечение вакциной ещё в течение 5 месяцев. Впоследствии девочка выросла. Когда она проходила осмотр в больнице в 1953 году (спустя 46 лет после болезни), то была совершенно здорова и свободна от каких-либо симптомов рака.

К 1893 году Вильям Коли испытал вакцину на 10 пациентах, большинство из которых полностью излечились. К 1916 году Коли задокументировал более 80 случаев в монографиях. К концу карьеры Вильям Коли опубликовал более 150 статей, пролечил около 896 пациентов, половина из которых полностью излечилась от злокачественных опухолей. Медицинские журналы, в которых Вильям Коли публиковал свои результаты, имели широкий круг читателей. В то время, как часть читателей игнорировала его статьи, большое число врачей в Америке и Европе независимо решили практиковать новый метод лечения рака. Ещё до наступления 1900 года, 42 врача из Европы и Северной Америки сообщали о случаях успешного лечения пациентов вакциной Коли.

Наибольшая слава пришла к Вильяму Коли в конце 1935 года, когда он выступил с данными по 5-и летней выживаемости пациентов с неоперабельными формами злокачественных опухолей на собрании Королевской Коллегии Хирургов в Англии. Это авторитетнейшее общество Англии возвело Вильяма Коли в ранг почетного члена (он был пятым американцем, удостоенным такой чести).

Однако после смерти Вильяма Коли в 1936 году использование его вакцины постепенно сократилось, что было связано не столько с развитием химиотерапии и радиотерапии, сколько с отсутствием на тот момент общепризнанных физиологических механизмов, которые бы объяснили противоопухолевый механизм действия его вакцины. Это обстоятельство вызывало недоверие многих докторов того времени. Лишь в 1934 году Американская Медицинская Ассоциация постановила, что вакцина Вильяма Коли по необъяснимым причинам может иметь значение в предотвращении или уменьшении рецидивов рака и метастазах и может использоваться для лечения неоперабельных больных.

Но в конце 50-х, когда химиотерапия стала считаться противораковым лекарством будущего, вакцина Коли оказалась практически забытой. И не было бы продолжения этой истории, если бы не дочь Вильяма Коли — Хелена (1907—2001), которая приложила все усилия, чтобы труды её отца не были утеряны. В 1953 году Хелена Коли Наутс получила грант от Нельсона Рокфеллера и основала Институт Исследования Рака в Нью-Йорке, где по сей день активно развивается направление иммунотерапии раковых опухолей.

Следует отметить, что вакцина Коли была эффективна не только при саркоме, но и при многих других видах злокачественных образований и метастазах. Среди 896 пациентов Вильяма Коли 5-и летняя выживаемость при различных видах неоперабельной карциномы составила 34-73 %. А у пациентов с неоперабельной формой саркомы 5-и летняя выживаемость составила 19-79 % (то есть примерно соответствовала выживаемости при карциноме), степень варьировала в зависимости от типа опухоли.

В 1999 году было проведено ретроспективное исследование по международным базам данных SEER (Surveillance Epidemiology End Results), которое сравнивало 10-летнюю выживаемость пациентов, которым применялась терапия современными методами с выживаемостью пациентов, получавших вакцину Вильяма Коли. В результате было установлено, что, несмотря на миллиарды долларов, которые выделяются на разработку инновационных методов лечения онкологических болезней, состояние пациентов, которым проводилась терапия рака современными средствами, было далеко не лучше, чем состояние пациентов, которые получали вакцину, открытую Вильямом Коли больше 100 лет назад. При сравнении 5-и летней выживаемости можно привести следующий пример. Например, среди пациентов Вильяма Коли было 33 случая рака молочной железы. Из них 13 случаев — операбельная форма. Все 13 пациентов через 5 лет после лечения были живы. Остальные 20 пациентов имели неоперабельную форму рака и их пятилетняя выживаемость составила около 65 %. По данным Американского Онкологического Общества за 1989—1996 гг. 5-летняя выживаемость больных неоперабельной формой рака молочной железы составляет 20 % при условии лечения с помощью современных достижении онкологии. Кроме того, следует отметить тот факт, что вакцина Коли была свободна от тех побочных эффектов, которые сопровождают химиотерапию. Таким образом, вакцина Коли была очень эффективной противораковой терапией, которая по степени эффективности сравнима с современными методами[6][7].

Механизмы действия вакцины

Во времена Вильяма Коли ещё не существовало знаний, которые позволили бы понять его результаты. Сам Вильям Коли считал, что при введении вакцины, в организме человека начинают образовываться «токсические факторы», которые вредны для опухолевых клеток и щадящие для нормальных типов клеток. В то время как современники Вильяма Коли обсуждали достоверность полученных им результатов, его метод обозначил новую научную область в иммунологии. Новое развитие метод Вильяма Коли получил вместе с развитием иммунологии, которая показала, что его принципы были верными и некоторые виды злокачественных новообразований действительно чувствительны к усиленному иммунному ответу. В настоящее время наиболее активно изучаются биохимические особенности воздействия компонентов бета-гемолитического стрептококка группы A (S. pyogenes) с клетками иммунной системы[10][11].

Толл-подобные рецепторы (ТПР) и цитокины

При глубоком изучении иммунной системы человека было открыто семейство Толл-подобных рецепторов (в 1990-х), которые объясняют один из механизмов действия вакцины Коли. Рецепторы данного класса распознают определенные структуры микроорганизмов и активируют каскады иммунного ответа. Было обнаружено, что липотейхоевые кислоты, липополисахариды и фрагменты ДНК Streptococcus pyogenes действует на ТПР-4, ТПР-2 и ТПР-9 дендритных клеток, макрофагов и лимфоцитов, запуская выработку сложного каскада цитокинов, каждый из которых играет уникальную роль в оркестре иммунного ответа.

Важная роль при этом отводится выработке альфа-интерферона, который проявляет противораковую активность в отношении таких типов неоплазм как лейкемия, лимфома, миелома, саркома Капоши, меланома, ренальная карцинома, аденокарцинома, рак печени, остеосаркома и рак мочевого пузыря. Кроме того, обнаружено, что альфа-интерферон проявляет противовирусную активность при некоторых типах вирусных инфекций: гепатит B и С, японский энцефалит и энцефалит сент-луис.

Другим интересным цитокином в каскаде является интерлейкин-2, который относится к факторам роста Т-клеток и натуральных киллеров. Данный цитокин в настоящее время используется при опухолях практически любого типа. Кроме того интерлейкин-2 в качестве адъюванта широко применяется при терапии ВИЧ-инфекции.

Фактор некроз опухолей-альфа (ФНО) определяется в тканях животных и пациентов, которым вводили вакцину на основе Streptococcus pyogenes. ФНО выделялся моноцитами, как реакция на липополисахариды и липотейхоевые кислоты Streptococcus pyogenes. Оказывает цитотоксическое действие на опухолевые клетки, вызывая уменьшение размеров опухоли. При этом также вырабатывается интерлейкин-6, который стимулирует иммунный ответ и активирует выработку других цитокиновШаблон:Нет АИ.

Одним из активных компонентов вакцины считаются липополисахариды клеточной стенки бактерий, которые вызывают гипертермию. Это приводит к активации лимфоцитов и выделению факторов некроза опухоли[12]. Цунг и Нортон сообщают, что активным веществом, которое вырабатывает сам организм в ответ на введение вакцины, скорее всего являются интерлейкины-12[13].

Патоген-ассоциированный молекулярный паттерн (ПАМП)

Недавно было предложено иммунологическое объяснение, которое объединило данные иммунологических исследований и случаи спонтанного выздоровления от рака и эпидемиологические данные, которые указывают на то, что вероятность развития рака снижается после перенесённой инфекции[14]. Согласно данной гипотезе антигены, продуцируемые некоторыми видами бактерий, вирусов и грибов, но не человеческой тканью, называются «патоген-ассоциированным молекулярным паттерном», который запускает активацию и дифференцировку дендритных клеток (которые презентируют малигнантные клетки). Считается, что среди таких ПАМП основную роль играет неметилированный сайт CpG, обнаруженный в бактериальной ДНК. Данный сайт распознается Толл-подобными рецепторами-9, что вызывает сильную стимуляцию активности Т-помощников, которые усиливают иммунный ответ и способствуют уничтожению малигнантных (раковых) клеток.

Дендритные клетки

Установлено, что важнейший противораковый механизм вакцины на основе Streptococcus pyogenes связан с ускорением созревания дендритных клеток. Установлено, что активация дендритных клеток вызывается взаимодействием ТПР-9 с фрагментами ДНК Streptococcus pyogenes. При этом дендроциты начинают активно вырабатывать интерлейкин-12 и гамма-интерферон, увеличивают экспрессию антигенов (CD40, CD80, CD83, CD86), молекул клеточной адгезии (ICAM-1) и индуцируют появление цитотоксических лейкоцитов со специфической противоопухолевой активностью. Таким образом, компоненты клеток Streptococcus pyogenes активируя дендритные клетки организма человека, стимулируют специфический противораковый иммунитет[15][16][17][18][19].

Противоопухолевый белок SAGP

Это гликопротеин, который был выделен из экстракта Streptococcus pyogenes. Секвенирован ген, кодирующий белок SAGP и определена его молекулярная масса — 140—150 кДа. Было установлено, что данный белок, действуя на опухоль напрямую, угнетает митотическую активность опухолевых клеток и вызывает их апоптоз. Эти эффекты опосредуются иммуномодулирующими свойствами белка SAGP[20][21][22].

Стрептокиназа и протеолитические ферменты

Хелена Коли высказывала мнение, что один из механизмов, объясняющих противораковый эффект вакцины Коли, может быть связан со стрептокиназой. Данный фермент, вырабатывающийся S.pyogenes, при взаимодействии в крови человека с проактиватором плазминогеном, образует плазмин, который активирует систему быстрого фибринолиза и растворяет волокна фибрина в кровяных сгустках и тромбах. Установлено, что система плазмина также оказывает угнетающее действие на рост некоторых типов злокачественных опухолей. Отмечено повышение эффективности химиотерапии в сочетании со стрептокиназой, которая увеличивает чувствительность опухоли к препаратам.

В другой работе in vitro установлено прямое разрушающее действие протеолитических ферментов Streptococcus pyogenes на 4 типа клеток карцином человека. При этом основная противораковая активность обнаружена у экзотоксина B[23].

Таким образом, можно заключить, что вакцина Коли помимо прямого действия на опухоль, приводила к мощному стимулированию неспецифического иммунитета, а также специфического — противоракового. Данные механизмы требуют дальнейшего изучения. В настоящее время активно разрабатываются вакцины на основе Streptococcus pyogenes. Так в 2005 году вакцина Коли была воссоздана Канадской фармацевтической фирмой MBVax, проводятся её испытания. Кроме того, уже давно существует аналог вакцины Коли — японский препарат пицибанил[24][25][26].

Доступность

Канадская биотехнологическая компания MBVax Bioscience производит «флюиды Коли» для доклинических и клинических исследований[27][28]. Частная компания Coley Pharmaceutical Group провела клинические испытания с использованием некоторых фрагментов ДНК-последовательностей бактерий, которые могут отвечать за противораковый эффект «вакцины Коли». Данная компания была куплена компанией Pfizer в декабре 2008 года[29]. Компании Pfizer и Sanofi-Aventis заинтересованы в разработке современного состава «вакцины Вильяма Коли»[30].

Японский аналог вакцины Вильяма Коли

Большое развитие идеи Вильяма Коли получили в Японии, где была создана вакцина на основе непатогенного типа Streptococcus pyogenes, штамм Su (бета-гемолитический стрептококк группы A). Основные выводы, сделанные японскими группами исследователей в 1961—1980 гг., состояли в следующем. Живые бактерии Streptococcus pyogenes гораздо более эффективно вызывают регрессию различных видов злокачественных опухолей и предотвращают метастазы, чем убитые термической обработкой. Прямая противоопухолевая активность — это уникальное свойство Streptococcus pyogenes и у других грамм-позитивных и грамм-негативных бактерий не обнаружена. Высокая противораковая активность Streptococcus pyogenes не является результатом действия отдельных компонентов бактериальных клеток (клеточ. стенка, ферменты и т. д.), а проявляется как суммарное либо синергетические действие всех компонентов. Отдельные компоненты Streptococcus pyogenes обладают более слабыми противоопухолевыми свойствами. Был выведен авирулентный (непатогенный) штамм Su Streptococcus pyogenes, который не отличался по своей противораковой активности от вирулентного материнского штамма[31][32].

После длительного периода доклинических и клинических испытаний в 1975 году Министерство Здравоохранения Японии утвердило использование нового препарата — ОК-432 или пицибанила, который состоял из клеток Streptococcus pyogenes штамма Su, подвергнутых специальной обработке. В ходе обработки бактерии теряют способность делиться, а их токсины нейтрализуются. До настоящего времени пицибанил с наибольшим успехом используется в лечении лимфангиомы. Так вероятность успешного лечения у детей лимфангиомы макрокистозного типа составляет до 100 %, однокистозного типа — 90,9 %, микрокистозного — 68 % и кавернозного — 10 %. Поэтому, при лечении лимфангиомы пицибанил предложен в качестве лекарства первой линии. В 2003 году был основан «Фонд имени Шухэй Огиты», который оказывает помощь в приобретении препарата больным лимфангиомой во всем мире[33][34].

Также пицибанил используется как адъювант при химиотерапии злокачественных образований. Пицибанил в комбинации с химиотерапией продлевает среднюю продолжительность жизни пациентов с раком желудка (послеоперационные случаи) и пациентов с ранней стадией рака легких; уменьшает плевральные энффузии и асциты у пациентов с раком двенадцатиперстной кишки и раком легких; а также при раке шеи и головы, раке щитовидной железы, которые устойчивы к другим видам лекарств Побочными эффектами при лечении пицибанилом могут быть: температура, болевые ощущения, отек и покраснение, лейкоцитоз и тромбоцитоз. Данная вакцина имеет сложный противоопухолевый механизм действия. Во-первых, действуя напрямую, угнетает синтез РНК и пролиферативную активность опухолевых клеток. Во-вторых, вакцина действует на опухоль опосредованно, запуская в организме каскады цитокинов. Среди них идентифицированы такие цитокины как интерлейкин-8, гранулоцитарный-колониестимулирующий фактор и гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующий фактор, которые вызывают активацию гемопоэтических клеток красного костного мозга, что приводит к увеличению количества лейкоцитов и тромбоцитов. Этот же механизм ответственен за радиопротекторный эффект пицибанила и стимуляцию регенерации печени. Группа цитокинов (интерлейкин-2, интерлейкин-12, интерлейкин-18, гамма-интерферон) действуют на клетки иммунной системы, ускоряя созревание дендритных клеток, увеличивая активность натуральных киллеров, количество Т-хэлперов-1 и макрофагов. Некоторые из цитокинов (фактор некроза опухоли, перфорин и гамма-интерферон) действуют непосредственно на опухолевые клетки, индуцируя апоптоз или угнетая их активность[35][36][37].

См. также

Комментарии

Шаблон:Примечания

Примечания

Шаблон:Примечания

Партнерские ресурсы
Криптовалюты
Магазины
Хостинг
Разное

  1. ↑ 1,0 1,1 Шаблон:Статья
  2. ↑ Шаблон:Статья
  3. ↑ Шаблон:Cite web
  4. ↑ [1] Шаблон:Wayback Pick, Thomas Pickering, "Surgery, " Longmans, Green and Company, 1899, Pages 250—251. Retrieved August 3, 2010.
  5. ↑ Шаблон:Cite web
  6. ↑ 6,0 6,1 Coley WB. Annals of Surgery 1891;14:199-200
  7. ↑ 7,0 7,1 Шаблон:Статья
  8. ↑ Шаблон:Статья
  9. ↑ Шаблон:Статья
  10. ↑ Шаблон:Статья
  11. ↑ Шаблон:Статья
  12. ↑ Шаблон:Cite web
  13. ↑ Шаблон:Статья
  14. ↑ Hobohm U, Grange J, Stanford J: [2] Шаблон:Wayback Pathogen associated molecular pattern in cancer immunotherapy, Critical Reviews Immunology (2008) Vol 28, 95-107
  15. ↑ Шаблон:Статья
  16. ↑ Шаблон:Статья
  17. ↑ Шаблон:Статья
  18. ↑ Шаблон:Статья
  19. ↑ Шаблон:Статья
  20. ↑ Шаблон:Статья
  21. ↑ Шаблон:Статья
  22. ↑ Шаблон:Статья
  23. ↑ Шаблон:Статья
  24. ↑ Шаблон:Статья
  25. ↑ Шаблон:Статья
  26. ↑ Шаблон:Статья
  27. ↑ Шаблон:Cite news
  28. ↑ Шаблон:Cite web
  29. ↑ Шаблон:Cite news
  30. ↑ Шаблон:Cite web
  31. ↑ Шаблон:Статья
  32. ↑ Шаблон:Статья
  33. ↑ Шаблон:Статья
  34. ↑ Шаблон:Статья
  35. ↑ Шаблон:Статья
  36. ↑ Шаблон:Статья
  37. ↑ Шаблон:Статья


Ошибка цитирования Для существующих тегов <ref> группы «~» не найдено соответствующего тега <references group="~"/>

Источник — http://wikihandbk.com/ruwiki/index.php?title=Русская_Википедия:Противораковая_вакцина_Вильяма_Коли&oldid=10655123