Русская Википедия:Синдром WAGR
Шаблон:Болезнь Синдром WAGR (OMIM #194072)[1] — это редкий наследственный аутосомно-доминантный синдром (частота 1:500000—1:1000000 человек[2], который клинически характеризуется сочетанием опухоли Вильмса, аниридии, урогенитальных аномалий и/или гонадобластомы и задержки психомоторного развития. Синдром встречается примерно в 8 % случаев врожденной аниридии[3], и в 0,75 % всех случаев опухоли Вильмса[4].
Синдром WAGR ассоциирован с de novo хромосомными делециями разной протяженности в теломерной части региона 11p13 (hg19::chr11:31,000,001—36,400,000)[5], одновременно захватывающими локусы генов PAX6 (OMIM *607108) и WT1 (OMIM *607102). Делеция гена PAX6 ответственна за развитие врождённой аниридии, делеции WT1 — за развитие опухоли Вильмса и урогенитальные аномалии[6][7]. Активно изучается вклад других генов из области делеций в клиническую картину синдрома. Минимальная длина определяемых при синдроме WAGR делеций обусловлена расстоянием между локусами генов PAX6 и WT1 и составляет около 700 тысяч пар нуклеотидов. Эта часть 11p13 названа в литературе «WAGR-областью»[8][9]. WAGR-ассоциированные делеции могут охватывать до 26,5 млн п. о. и включать от 3 до более 60 генов. Предполагается, что область длиной примерно в 1,5 млн пар оснований (hg19::chr11:31,349,732—32,990,627)[5] является критичной для формирования всех составляющих синдрома[10].
Клиническая картина синдрома WAGR варьирует у разных пациентов. Все четыре классических признака синдрома WAGR присутствуют только у 44,4 % больных, три признака — у 25,9 %, два — у 20,4 %[4]. Для постановки диагноза синдрома WAGR достаточно двух из четырех классических признаков.
| Признаки | Мальчики | Девочки | Все |
|---|---|---|---|
| Опухоль Вильмса | 61,3 % | 52,2 % | 57,4 % |
| Аниридия | 100 % | 95,6 % | 98,2 % |
| Урогенитальные аномалии | 90,3 % | 34,8 % | 79,9 % |
| Задержка психомоторного развития | 77,4 % | 65,2 % | 72,2 % |
Опухоль Вильмса развивается у 40-70 % больных с врожденной аниридией и хромосомной делецией WAGR области[8]. При исследовании монозиготных близнецов с делецией 11p13 в части случаев нефробластома развивалась только у одного из сибсов. Если у больного с WAGR делецией опухоль все же развивается, то с большой вероятностью это происходит до 8-го года жизни, медианный возраст развития WAGR-ассоциированной нефробластомы — примерно 2 года[11].
Врожденная аниридия служит одним из основных диагностических признаков синдрома WAGR. Однако у нескольких больных описано сочетание опухоли Вильмса, задержки умственного развития и урогенитальных аномалий без аниридии[4][12]. Урогенитальные нарушения у больных с синдромом WAGR могут включать: крипторхизм, гипоспадию, реже формирование наружных половых органов по промежуточному типу (псевдогермафродитизм) совсем редко полную реверсию пола, аномалии развития влагалища, матки и яичников, гонадобластому[13][14][15].
У больных с удаленной опухолью Вильмса, как и у больных без развившейся опухоли, с большой вероятностью, могут формироваться фокальный сегментарный гломерулосклероз и почечная недостаточность (в 47 % случаев)[16]. Изредка встречаются аплазия или гипоплазия почки[9][17]. Отставание в психомоторном развитии, умственная отсталость, синдром навязчивых движений и другие неврологические нарушения выражены у всех больных с синдромом WAGR, однако, в разной степени. Когнитивные функции снижены у 70 % пациентов (IQ<74). Аутичное поведение установлено у 20 % пациентов[4].
Дополнительные соматические осложнения при синдроме весьма многочисленны. Самыми частыми из них являются зубные аномалии и черепно-лицевые дисморфии, аномалии ушной раковины, общее отставание в росте и развитии, отставание в костном возрасте, деминерализация костей, изменение морфологии коры больших полушарий головного мозга и мозжечка, гипоплазия мозолистого тела и эпифиза, грыжи, протеинурия, гипертония, астма, пневмония, синуситы. Почти у всех больных в анамнезе болезни отмечаются операции: тонзилло-, аденоэктомии и тимпаностомии[4][9][10][14][15][16][17].
Молекулярная диагностика синдрома проводится c помощью хромосомного микроматричного анализа (ХМА) или мультиплексной реакции лигазозависимой амплификации зондов (MLPA анализа) геномной ДНК и валидации обнаруженных делеций с помощью флуоресцентной in situ гибридизации (FISH) с зондом, специфичным к гену WT1, на препаратах ядер в культуре лимфоцитов периферической крови пациента. До возможности использования цитогенетических методов высокого разрешения синдром WAGR диагностировался на основании определения снижения активности ферментов лактатдегидрогеназы А и каталазы на том основании, что кодирующие их гены также локализованных в 11p13[14]. Если в результате молекулярного исследования у больного обнаруживается хромосомная делеция региона 11p13, захватывающая локусы генов PAX6 и WT1, таким пациентам ставится предположительный диагноз WAGR-синдрома и даются рекомендации постоянного наблюдения у онколога до 8 лет. Делеция гена LMO2 (OMIM*180385), расположенного в 1,5 млн пар оснований в сторону теломеры от локуса гена WT1 в том же хромосомном регионе 11р13, значительно ухудшает прогноз развития опухоли Вильмса у пациента[18].
Синдром WAGR встречается в основном (>95 %) в виде спорадических случаев[8][19]. И, хотя чаще всего делеции 11p13 — это возникающие de novo интерстициальные делеции, все же, в редких случаях, они могут быть следствием родительских сбалансированных хромосомных перестроек или инсерций, нарушающих сегрегацию хромосом при созревании гамет, или гонадного мозаицизма одного из родителей. Цитогенетическое обследование родителей и пренатальная диагностика необходимы во всех семьях, где стоит вопрос о прогнозе потомства и уже есть пациент с синдромом WAGR.
Варианты сочетания WAGR с другими синдромами
Обычно определяемые при синдроме WAGR хромосомные делеции локализованы внутри участка 11p12—11p14. Среди вариантов синдрома WAGR есть сочетания с другими синдромами, ассоциированные с более протяженными делециями короткого плеча хромосомы 11. В случае расширения границ делеции в более теломерную область, захватывающую сегмент 11p15.5, в клинической картине синдрома WAGR появляется гемигипертрофия и/или другие нарушения роста. Это связано с локализацией в регионе 11p15.5 локуса контроля импринтинга (imprinting control region, ICR) генов IGF2/KCNQ1OT (OMIM*147470, OMIM*604115) и CDKN1C/H19 (OMIM*600856, OMIM*103280). Нарушения эпигенетического состояния в ICR, как вследствие однородительской изодисомии, так и делеций, ведут к дисрегуляции моноаллельной экспрессии в локусе, что проявляется в виде двух синдромов с противоположными нарушениями роста: Беквита — Видемана (OMIM #130650) и Сильвера — Рассела (OMIM #180860)[20]. При делециях, захватывающих более центромерную область вплоть до 11p11, развивается сочетание синдромов WAGR и Потоцкого — Шаффер (OMIM #601224), который среди прочих признаков характеризуется множественными остеохондромами (экзостозами)[21].
Варианты WAGR встречаются довольно редко (<1 % случаев ВА), и в сумме составляют небольшой процент среди пациентов с этим синдромом[8].
Примечания
- ↑ Шаблон:Cite web
- ↑ Шаблон:Cite web 2
- ↑ Шаблон:Публикация
- ↑ 4,0 4,1 4,2 4,3 4,4 Шаблон:Публикация
- ↑ 5,0 5,1 Шаблон:Cite web
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ 8,0 8,1 8,2 8,3 Шаблон:Статья
- ↑ 9,0 9,1 9,2 Шаблон:Статья
- ↑ 10,0 10,1 Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ 14,0 14,1 14,2 Шаблон:Cite web
- ↑ 15,0 15,1 Шаблон:Статья
- ↑ 16,0 16,1 Шаблон:Статья
- ↑ 17,0 17,1 Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
