Русская Википедия:SkQ

SkQ — класс митохондриально-направленных антиоксидантов, разработанных под руководством академика Владимира Скулачёва.

В широком смысле SkQ представляет собой липофильный катион, соединенный через насыщенный углеводородный фрагмент с антиоксидантом. Благодаря липофильности SkQ эффективно проникает через мембраны клетки. При этом положительный заряд обеспечивает направленную доставку присоединенного антиоксиданта в отрицательно заряженный матрикс митохондрий. Вещества этого типа, а также лекарственные препараты на их основе и способы их применения запатентованы как в России, так и в других странах, включая США, ЕС, Китай, Японию и др.^[1]^[2]^[3]^[4]

Иногда термин SkQ применяется в узком смысле для обозначения катионного производного растительного антиоксиданта пластохинона.

История

В 1969 году впервые было предложено вещество, накапливающееся в митохондриях — трифенилфосфоний (TPP, заряженный трифенилфосфин), низкомолекулярное соединение, состоящее из положительно заряженного атома фосфора, окруженного тремя гидрофобными фенилами^[5]. В 1970 году была выдвинута идея использовать TPP для целенаправленной доставки соединений в митохондриальный матрикс^[6]. В 1974 году TPP и его производные были названы известным американским биохимиком Д. Грином «ионами Скулачёва»^[7].

В 1999 году опубликована первая работа по направленной доставке в митохондрии антиоксиданта — альфа-токоферола, соединенного через углеводородную цепь с TPP. Соединение получило название MitoVitE^[8].

Первым широко известным митохондриально-направленным антиоксидантом стал синтезированный позже MitoQ. Его антиоксидантная часть представлена убихиноном, который соединен через 10-углеродную алифатическую цепь с TPP^[9].

В начале 2000-х группа российского академика В. П. Скулачёва начала разработку SkQ — митохондриально-адресованного антиоксиданта, похожего на MitoQ, но с заменой убихинона на пластохинон. Пластохинон является аналогом убихинона из растительных хлоропластов, при этом более активен^[10].

Эффективность SkQ-соединений оказалась выше прежних аналогов в сотни раз. Было синтезировано и протестировано несколько Sk-соединений, с модифицированной липофильной или антиоксидантной частью, с варьированием длины алифатического линкера. Все эти соединения имеют сокращенные названия, происходящие от фамилии Скулачёва (Sk), буквы для обозначения убихинона (Q) и обозначения модификации (буквенный и/или численный символ, например, R1 для производного родамина и пластохинона). Наибольшее количество данных получено для SkQ1 и SkQR1^[11]^[12].

C 2005 года производилось тестирование и было доказано антиоксидантное действие SkQ in vitro^[13]^[14].

Позже тестировались свойства SkQ in vitro на фибробластах и in vivo на разных организмах: мышах^[15], плодовых мушках, дрожжах и многих других^[16]. SkQ защищает клетки от гибели при окиcлительном стрессе, а также эффективен в лечении возраст-зависимых заболеваний у животных^[17]^[18].

С 2008 года начата разработка лекарственных препаратов на основе SkQ. В 2012 году в России одобрено использование глазных капель «Визомитин» на основе SkQ1 для лечения синдрома сухого глаза и начальной стадии катаракты^[19]. Начато тестирование эффективности SkQ-препаратов и против других заболеваний, как в России, так и в США^[20]^[21].

В 2016 было проведено клиническое исследование 1-й фазы перорального препарата на основе SkQ1^[22].

В 2017 году было выяснено, что SkQ обладает сильным антибактериальным действием и способен подавлять активность ферментов множественной лекарственной устойчивости в бактериях^[23]^[24].

По состоянию на 2019 год проект Скулачёва ведет разработку митохондриальных антиоксидантов в нескольких направлениях: синтез и тестирование новых SkQ-соединений, тестирование эффектов на разнообразных модельных системах и при разных заболеваниях^[25].

Классификация

Файл:SkQ and related compounds.svg

Соединения класса SkQ и близкие (MitoQ, DMQ, C₁₂-TPP, C₁₂R1).

SkQ-соединение состоит из трех частей: антиоксиданта, C-алифатического линкера и липофильного катиона.

Перечень некоторых SkQ и близких соединений:

SkQ1	Шаблон:Lang-la
SkQR1	Шаблон:Lang-la
SkQ2	Шаблон:Lang-la
SkQ2M	Шаблон:Lang-la
SkQ3	Шаблон:Lang-la
SkQ4	Шаблон:Lang-la
SkQ5	Шаблон:Lang-la
SkQBerb	Шаблон:Lang-la
SkQPalm	Шаблон:Lang-la
C12TPP	Шаблон:Lang-la
MitoQ	Шаблон:Lang-la

По типу катиона

Липофильный катион определяет эффективность проникновения через мембраны в матрикс митохондрий. Наилучшие свойства проявляют SkQ-соединения с ионом трифенилфосфония (TPP): MitoQ, SkQ1 и другие.

Не уступают им соединения с родамином 19, например SkQR1. Родамин обладает свойствами флуоресценции, поэтому его производные используются для визуализации митохондрий^[26].

Слабой проникающей способностью обладают производные SkQ с метилкарнитином (SkQ2M), с трибутиламмонием (SkQ4) в качестве липофильных катионов^[27].

Интересно, что тестировались также катионы с известными лечебными свойствами — берберин и пальматин. Их производные с SkQ (SkQBerb и SkQPalm) не сильно отличаются по свойствам от SkQ1 и SkQR1^[28].

По длине линкера

В SkQ соединениях используется декаметиленовый линкер (алифатическая цепь из 10 углеродных атомов). Уменьшение длины цепи приводит к ухудшению проникающей способности иона. Это продемонстрировано на SkQ5 — соединении с пентаметиленовым линкером^[27].

Компьютерные методы (молекулярная динамика в мембране) показали, что длина линкера 10 оптимальна для проявления антиоксидантных свойств SkQ1. Остаток хинона располагается точно около C₉ или C₁₃ атомов жирных кислот мембраны, которые должен восстанавливать (подробнее см. Механизм действия)^[29].

По типу антиоксиданта

Соединения без антиоксидантной части используются для контроля эффекта SkQ. Например, это C₁₂-TPP и C₁₂R1. Они проникают в митохондрии, но не ингибируют окисления. Интересно, что эти соединения частично демонстрируют положительные эффекты SkQ. Это объясняется явлением мягкого разобщения мембраны митохондрий (подробнее см. Механизм действия).

Соединения с токоферолом и с убихиноном по историческим причинам называются MitoVitE и MitoQ, хотя формально их можно отнести к классу SkQ-соединений. MitoQ традиционно используется для сравнения с SkQ.

Антиоксидантная активность наибольшая для соединений с тимохиноном (SkQT1 и SkQTК1). Тимохинон — производное пластохинона, но с одним метильным заместителем в ароматическом кольце. Следующие в ряду антиоксидантной активности — соединения с пластохиноном (SkQ1 и SkQR1), с двумя метильными заместителями. Еще менее активен SkQ3, с тремя метильными заместителями. SkQB без метильных заместителей проявляет самые слабые свойства.

В целом ряд антиоксидантной активности можно представить так: SkQB < MitoQ < DMMQ ≈ SkQ3 < SkQ1 < SkTQ^[30].

Механизм действия

Положительный эффект действия SkQ объясняется его характерными свойствами:

проникновение в митохондрии — главный источник активных форм кислорода (АФК) клетки
ингибирование АФК на месте их образования, причем двумя разными способами:
- прямая нейтрализация АФК за счет окисления пластохинона,
- снижение потенциала мембраны митохондрий.

Проникновение в митохондрии

Благодаря своей липофильности SkQ-вещества способны проникать через липидный бислой. Движение происходит по электрическому потенциалу за счет наличия положительного заряда. Митохондрии клетки — единственный внутриклеточный компартмент с отрицательным зарядом. Поэтому SkQ эффективно проникает и накапливается именно в них.

Коэффициент накопления может быть оценен из уравнения Нернста. Для этого нужно учесть, что потенциал плазматической мембраны клетки составляет около 60 mV (цитоплазма имеет отрицательный заряд), а потенциал мембраны митохондрий — около 180 mV (матрикс имеет отрицательный заряд). В результате электрический градиент SkQ между внеклеточной средой и матриксом митохондрий составляет 10⁴.

Также нужно учитывать, что SkQ обладает высоким коэффициентом распределения между липидом и водой, порядка 10⁴. С его учетом суммарный концентрационный градиент SkQ составит 10⁸^[26].

Прямое ингибирование АФК

Файл:Skq redox.svg

Redox reaction of SkQ

Окисление органических веществ клетки АФК представляет собой цепной процесс. Цепные реакции превращений осуществляются с участием активных свободных радикалов — перекисных (RO₂^*), алкоксильных (RO^*), алкильных (R^*), и самих АФК (супероксид анион, синглетный кислород).

Одна из главных мишеней АФК — кардиолипин, полиненасыщенный фосфолипид внутренней мембраны митохондрий, особенно чувствительный к перокислению. После атаки C₁₁ атома линолевой кислоты кардиолипина образуется пероксильный радикал, который стабилизируется в позициях C₉ и C₁₃ за счет соседних двойных связей.

SkQ1 так располагается в мембране митохондрий, что остаток пластохинона находится точно около C₉ или C₁₃ кардиолипина (в зависимости от конформации SkQ). Таким образом, он может быстро и эффективно гасить пероксильный радикал кардиолипина^[29].

Еще одно важное свойство SkQ — возобновляемость. После нейтрализации АФК пластохиноновый остаток переходит в окисленную форму. Далее его быстро восстанавливает комплекс III дыхательной цепи. Таким образом, за счет функционирования дыхательной цепи SkQ существует главным образом в восстановленной, активной форме.

Свойства разобщения

В некоторых случаях (например, в экспериментах по продолжительности жизни дрозофил или на растительных моделях) соединение C₁₂-TPP (без пластохинонового остатка) могло успешно заменить SkQ1^[29].

Этот феномен объясняется тем, что любое гидрофобное соединение с делокализованным положительным зарядом способно переносить анионы жирных кислот с одной стороны мембраны на другую, таким образом, понижать трансмембранный потенциал^[31]. Такое явление называется разобщением дыхания и синтеза АТФ на мембране митохондрий. В клетке эту функцию в норме выполняют разобщающие белки (или UCP, в том числе термогенин из адипоцитов бурого жира) и АТФ/АДФ антипортер.

Слабое разобщение мембраны приводит к многократному уменьшению количества производимых митохондриями АФК^[32].

Прооксидантное действие

При больших концентрациях (микромоль и более) SkQ-соединения проявляют свойства прооксиданта — провоцируют выработку АФКШаблон:Нет АИ.

Достоинство SkQ1 состоит в том, что разница в концентрациях между про- и антиоксидантной активностью составляет 1000 раз. Эксперименты на митохондриях показали, что SkQ1 начинает проявлять свойства антиоксиданта уже при концентрациях 1 нмоль, а прооксидантную — при концентрациях около 1 мкмоль. Для сравнения, такое «окно применения» для MitoQ составляет 2—5 раз. Проявляение антиоксидантной активности MitoQ начинается только с концентраций 0.3 мкмоль, в то время как про-оксидантное действие это вещество начинает демонстрировать начиная с концентрации 0,6—1 мкмоль^[26].

Противовоспалительное действие

В нескольких экспериментальных моделях (включая опыты на лабораторных животных) SkQ1 и SkQR1 проявили выраженный противовоспалительный эффект^[33].

Подавление множественной лекарственной устойчивости

SkQ1 и C₁₂-TPP являются субстратами ABC-переносчиков. Основная функция этих переносчиков заключается в защите клетки от ксенобиотиков. Липофильные катионы конкурирует с другими субстратами этих переносчиков и, тем самым, ослабляют защиту клетки от внешнего воздействия^[34].

Применение

Медицина

SkQ способен задерживать развитие некоторых признаков старения и увеличивать продолжительность жизни самых разных животных. В зависимости от вида молекулы SkQ, вещество может снижать раннюю смертность, увеличивать среднюю продолжительность жизни и продлевать максимальный возраст подопытных животных)^[27]Шаблон:Нет АИ. Также в различных экспериментах SkQ замедлил развитие нескольких возраст-зависимых патологий – признаков старения^[35]^[36].

Было показано, что SkQ ускоряет заживление ран^[37]^[38], а также лечит возрастные заболевания, такие как остеопороз, катаракту, ретинопатию и др.^[16]

В конце 2008 года началась подготовка к официальной регистрации SkQ-препаратов в качестве лекарственных средств, допущенных к использованию в РоссииШаблон:Нет АИ.

Эффективность глазных капель на основе SkQ1 Визомитин против «синдрома сухого глаза» была также подтверждена в следующих двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях: (а) международное мультицентровое исследование в России и Украине^[39], исследование фазы II в США^[40]. В 2019 году в США должно было быть завершено клиническое исследование фазы III по тому же показанию^[41]. Также было проведено успешно клиническое исследование по показанию возрастная катаракта ^[42].

В России в 2019 году проходят клинические исследования улучшенных версий глазных капель с SkQ1 — препарата Визомитин Форте (по показанию возрастная макулодистрофия)^[43] и Визомитин Ультра (первая фаза клинического исследования)^[44].

Косметология

SkQ1 входит в состав косметических средств, таких как Mitovitan Active, Mitovitan и Экзомитин^[45]^[46].

Ветеринария

Препарат «Визомитин» на основе SkQ1 используется в ветеринарной практике для лечения глазных болезней. В частности, эффективность показана для лечения ретинопатии у собак, кошек и лошадей^[47].

Другое

Эксперименты показали неожиданное действие SkQ на растения. Вещество стимулировало дифференциацию (при обработке каллусов) и прорастание семян (патент US 8,557,733), увеличивало урожайность различных культур^[48].

См. также

Примечания

Шаблон:Примечания

[patent_sk-1] Шаблон:US patent

[2] Шаблон:Cite web

[3] Шаблон:Cite web

[4] Шаблон:Cite web

[liberman-5] Шаблон:Статья

[6] Шаблон:Статья

[green1974-7] Шаблон:Статья

[8] Шаблон:Статья

[kelso-9] Шаблон:Статья

[kruk-10] Шаблон:Статья

[gruber-11] Шаблон:Статья

[12] Шаблон:Cite web

[antonenko2008-13] Шаблон:Статья

[roginsky-14] Шаблон:Статья

[15] Шаблон:Статья

[автоссылка1-16] 16,0 ^16,1 Шаблон:Статья

[skulachev2011-17] Шаблон:Статья

[18] Шаблон:Cite web

[19] Шаблон:Cite web

[mitotech-20] Шаблон:Cite web

[skulachev2012-21] Шаблон:Статья

[22] Шаблон:Cite web

[23] Шаблон:Cite news

[24] Шаблон:Статья

[25] Шаблон:Cite web

[antonenko2008_1-26] 26,0 ^26,1 ^26,2 Шаблон:Статья

[skq_cite_ru-27] 27,0 ^27,1 ^27,2 Шаблон:Cite pmid

[lyamzaev-28] Шаблон:Статья

[skulachev2010-29] 29,0 ^29,1 ^29,2 Шаблон:Статья

[skulachev2013-30] Шаблон:Статья

[31] Шаблон:Статья

[korshunov-32] Шаблон:Статья

[33] Шаблон:Cite web

[34] Шаблон:Статья

[35] Шаблон:Cite web

[36] Шаблон:Cite web

[demianenko-37] Шаблон:Статья

[38] Шаблон:Статья

[39] Шаблон:Статья

[40] Шаблон:Статья

[41] Шаблон:Cite web

[42] Еричев В. П., К. И. (2016). Клиническое исследование эффективности и безопасности препарата «Визомитин», глазные капли, у пациентов с возрастной катарактой. Национальный журнал глаукома, Т. 15, № 1, стр. 61-69.

[43] Шаблон:Cite web

[44] Шаблон:Статья

[45] Шаблон:Cite web

[46] Шаблон:Cite web

[47] Шаблон:Cite web

[48] Докторская диссертация А. И. Ускова: Шаблон:Статья

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]

[23]

[24]

[25]

[26]

[27]

[28]

[29]

[30]

[31]

[32]

[33]

[34]

[35]

[36]

[37]

[38]

[39]

[40]

[41]

[42]

[43]

[44]

[45]

[46]

[47]

[48]

Партнерские ресурсы
Криптовалюты	Обмен криптовалют - www.bestchange.ru Криптовалютная биржа CoinEx Криптовалютная биржа Binance HIVE OS - операционная система для майнинга e4pool - Мультивалютный пул для майнинга.
Магазины	AliExpress — глобальная виртуальная (в Интернете) торговая площадка, предоставляющая возможность покупать товары производителей из КНР; computeruniverse.net - Интернет-магазин компьютеров(Промо код 5 Евро на первую покупку:FWWC3ZKQ);
Хостинг	DigitalOcean - американский провайдер облачных инфраструктур, с главным офисом в Нью-Йорке и с центрами обработки данных по всему миру;
Разное	Викиум - Онлайн-тренажер для мозга Like Центр - Центр поддержки и развития предпринимательства. Gamersbay - лучший магазин по бустингу для World of Warcraft. Ноотропы OmniMind N°1 - Усиливает мозговую активность. Повышает мотивацию. Улучшает память. Санкт-Петербургская школа телевидения - это федеральная сеть образовательных центров, которая имеет филиалы в 37 городах России. Lingualeo.com — интерактивный онлайн-сервис для изучения и практики английского языка в увлекательной игровой форме. Junyschool (Джунискул) – международная школа программирования и дизайна для детей и подростков от 5 до 17 лет, где ученики осваивают компьютерную грамотность, развивают алгоритмическое и креативное мышление, изучают основы программирования и компьютерной графики, создают собственные проекты: игры, сайты, программы, приложения, анимации, 3D-модели, монтируют видео. Умназия - Интерактивные онлайн-курсы и тренажеры для развития мышления детей 6-13 лет SkillBox - это один из лидеров российского рынка онлайн-образования. Среди партнеров Skillbox ведущий разработчик сервисного дизайна AIC, медиа-компания Yoola, первое и самое крупное русскоязычное аналитическое агентство Tagline, онлайн-школа дизайна и иллюстрации Bang! Bang! Education, оператор PR-рынка PACO, студия рисования Draw&Go, агентство performance-маркетинга Ingate, scrum-студия Sibirix, имидж-лаборатория Персона. «Нетология» — это университет по подготовке и дополнительному обучению специалистов в области интернет-маркетинга, управления проектами и продуктами, дизайна, Data Science и разработки. В рамках Нетологии студенты получают ценные теоретические знания от лучших экспертов Рунета, выполняют практические задания на отработку полученных навыков, общаются с экспертами и единомышленниками. Познакомиться со всеми продуктами подробнее можно на сайте https://netology.ru, линейка курсов и профессий постоянно обновляется. StudyBay Brazil – это онлайн биржа для португалоговорящих студентов и авторов! Студент получает уникальную работу любого уровня сложности и больше свободного времени, в то время как у автора появляется дополнительный заработок и бесценный опыт. Автор24 — самая большая в России площадка по написанию учебных работ: контрольные и курсовые работы, дипломы, рефераты, решение задач, отчеты по практике, а так же любой другой вид работы. Сервис сотрудничает с более 70 000 авторов. Более 1 000 000 работ уже выполнено. StudyBay – это онлайн биржа для англоязычных студентов и авторов! Студент получает уникальную работу любого уровня сложности и больше свободного времени, в то время как у автора появляется дополнительный заработок и бесценный опыт.