Русская Википедия:Антителозависимое усиление инфекции

Материал из Онлайн справочника
Перейти к навигацииПерейти к поиску

Антителозависимое усиление инфекции (Шаблон:Lang-en) — явление, при котором связывание вируса с cубоптимальными нейтрализующими или не нейтрализующими антителами вызывает его проникновение в иммунные клетки инфицируемого организма и вирусную репликацию[1][2]. ADE может проявляться в процессе развития первичной или вторичной вирусной инфекции, а также после вакцинации при последующей инфекции[1][3][4].

Описание феномена

Файл:Механизм ADE.tif
При антителозависимом усилении инфекции суб-оптимальные антитела (синие Y-образные структуры на графике) образуют комплекс с вирусными частицами. Эти комплексы связываются с Fc-гамма-рецепторами (обозначены FcγRII) иммунных клеток и фагоцитируются ими. Внутри клетки происходит вирусная репликация, которая может привести к формированию инфекционных или не инфекционных вирионов

Феномен антителозависимого усиления инфекции возникает тогда, когда специфические для вирусного белка антитела связываются с ним и, взаимодействуя с рецепторами, расположенными на поверхности иммунных клеток, усиливают проникновение вируса в них. В отдельных случаях в этих клетках вирус реплицируется, а не уничтожается[5]. Эффект ADE возникает при неполной специфичности антитела вирусу — в организме есть антитела для одного серотипа вируса, а инфицирование произошло другим серотипом[6].

Антителозависимое усиление инфекции характерно для возбудителей ВИЧ, лихорадки Эбола, гепатита С, лихорадки Марбург, кори, жёлтой лихорадки[5].

Среди вирусов человека и животных, которые могут вызывать ADE, есть вирусы гриппа А, вирусы Коксаки, респираторно-синцитиальный вирус, вирус Эбола[7]

Феномен антителозависимого усиления инфекции, вероятно, является препятствием для создания вакцины против ВИЧ[7].

История

Феномен антителозависимого усиления инфекции первым описал в 1964 году Ройл Хоукис (Шаблон:Lang-en[8]). Он обнаружил повышение продукции различных флавивирусов в наивных к нему клетках куриного эмбриона при низком содержании специфических антител[9]. Впоследствии он привёл доказательства, что увеличение «выхода» вируса в подобных экспериментах вызвано образованием комплекса «вирус-антитело»[10].

В конце 1960-х и начале 1970-х годов другие исследователи обнаружили роль ADE в патогенезе тяжёлых форм геморрагической лихорадки, вызванной вирусом денге. Было установлено, что наличие антител в сыворотке крови выздоровевшего, оставшихся после легко перенесённых случаев лихорадки денге, приводит к тяжёлому течению болезни, если произошло повторное заражение, но вирусом денге другого серотипа[6][11].

Антителозависимое усиление инфекции при лихорадке денге

Антителозависимое усиление инфекции, вызываемой вирусом денге, приводит к тому, что создать безопасную Шаблон:Нп5 крайне сложно[12]. Компания Санофи Пастер (Франция) попыталась это сделать и создала вакцину, которая содержала антигены ко всем четырём серотипам вируса лихорадки денге. Вакцина этой компании получила название Денгваксия (Dengvaxia)[13]. Серьёзным недостатком Денгваксии является то, что она действует точно так же, как естественная первичная инфекция, и резко увеличивает риск развития тяжёлой вторичной инфекции, которая связана с более тяжёлой формой лихорадки денге. Причина этого явления, по мнению авторов обзора литературы, связана с явлением антителозависимого усиления инфекции[13].

Так, в рамках клинического исследования была проведена вакцинация более 10 000 детей в возрасте 2-14 лет в пяти странах Азиатско-Тихоокеанского региона. Анализ данных, который провели специалисты из компании Санофи Пастер, показал, что вакцинирование детей, которым было меньше чем 9 лет, приводило к их частому тяжёлому заболеванию и госпитализации по причине лихорадки денге. Причём частота этой госпитализации в два раз превышала частоту госпитализации детей из контрольной группы, в которой дети не были вакцинированы[13]. В другой статье данные объяснялись тем, что чем младше ребенок, тем менее вероятно, что он уже сталкивался с инфекцией денге и тем более вероятно, что вакцина сделала его столкновение с инфекцией гораздо более опасным по сравнению с невакцинированным ребенком[14].

Департамент здравоохранения Филиппин начал программу массовой вакцинации Денгваксией в апреле 2016 года, которая включала приблизительно 830 тысяч детей, но приостановил программу в конце 2017 года. Остановка программы вакцинации произошла, когда Санофи Пастер обнародовала результаты вакцинации. Оказалось, что вакцина в какой-то степени защищала детей старшего возраста, но часто вредила здоровью детей младшего возраста, у которых не было иммунитета к вирусу денге[15]. Согласно рекомендациям ВОЗ существует повышенный риск госпитализации и развития тяжёлой формы лихорадки денге у серонегативных лиц, начиная примерно через 30 месяцев после получения первой дозы вакцины[16]. Серонегативными называются люди, не имеющие антител на определенный инфекционный агент. История получила широкую международную огласку как «Dengvaxia controversy» (также «Dengvaxia issue» или «Dengvaxia mess»)[17][18][19].

В настоящее время вакцина Денгваксия, согласно информации Центра по предотвращению инфекционных заболеваний США (CDC), рекомендуется к применению только людям, серопозитивным по отношению к вирусу денге, то есть людям, которые уже сталкивались с соответствующим вирусом и выработали антитела[20]. Считается, что у этих людей вакцина предотвратит заболевание при встрече с новой инфекцией или ослабит тяжесть его течения. Однако поиски безопасной и эффективной вакцины против вируса денге продолжаются и, не исключено, что они увенчаются успехом[21][22].


Антителозависимое усиление инфекции у коронавирусов

С начала 2020 года, когда в мире стала стремительно распространяться эпидемия COVID-19[23], вызванная коронавирусом SARS-CoV-2, с 11 марта 2020 года охарактеризованная Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) как пандемия COVID-19[24][25], интерес к феномену антителозависимого усиления инфекции (ADE) многократно возрос. Это связано, в первую очередь, с заявленным началом разработки различными ведущими научными центрами вакцины против нового коронавируса, где одним из важнейших факторов, определяющих её безопасность, является отсутствие феномена ADE[26]. В России в 2012 году было издано «Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств (иммунобиологические лекарственные препараты)». В разделе «Феномен антителозависимого усиления инфекции при доклиническом изучении иммунобиологических лекарственных препаратов» приведён алгоритм исследования феномена ADE в клеточной культуре и в экспериментах с животными. Обсуждение проблемы антителозависимого усиления инфекции при разработке вакцин против SARS-CoV-2 и терапии моноклональными антителами подробно изложено в опубликованной работе в журнале Nature[27]. Так же эта проблема поднимается в другой статье в журнале Nature Biotechnology[28].

Феномен антителозависимого усиления инфекции описан для вирусов с геномом, несущим (+)-цепь РНК, включая коронавирусы[29][30][31][32][33]. У коронавирусов это явление вызывают антитела к шиповидному (S) белку. Не исключено, что антигенная изменчивость S-белка, которую могут вызывать разные варианты гликозилирования и/или смены конформаций, способствует ADE.Шаблон:Нет АИ

Антителозависимое усиление инфекции у альфа-коронавирусов

Вирус инфекционного перитонита кошек (Feline infectious peritonitis (FIP) или (FIPV))[34][35] представляет собой альфа-коронавирус, которым часто заражаются как домашние, так и дикие кошки[36]. У многих животных заболевание проходит бессимптомно или вызывает слабое кишечное расстройство. Однако у некоторых кошек развивается перитонит, который почти всегда приводит к летальному исходу. Вирус FIPV существует в двух формах, которые называют биотипами или патотипами. Один из биотипов отвечает за бессимптомное заболевание, а другой за тяжелое. Предполагается, что два биотипа различаются генетически, однако доказать эту гипотезу пока не удалось[37][35]. Поэтому в реальности окончательно неизвестно, чем отличаются биотипы. Вакцинация против FIPV может усугублять тяжесть заболевания и приводить к летальному исходу[38]. Эту проблему объясняют ADE, поскольку показано, что in vitro инфицирование макрофагов вирусом FIPV может быть инициировано моноклональными антителами, нацеленными на шиповидный S-белок[39][40]. Интересно, что в основном ADE вызывали антитела подкласса IgG2а, способные нейтрализовать вирус, в то время как протестированные антитела подкласса IgG1 не вызывали такого эффекта[40]. Вирусное заражение макрофагов и моноцитов in vitro наблюдали и с антителами из сывороток кошек, инфицированных вирусом[41]. Эффект ADE также объясняет, почему у половины кошек после экспериментального заражения FIPV развивается перитонит в случае, если их предварительно пассивно иммунизировали антивирусными антителами[42]. В некоторых странах производится вирусная вакцина против FIPV, основанная на аттенуированном вирусе и применяемая в форме капель для носа. Однако использование этой вакцины, как с точки зрения безопасности, так и эффективности, остаётся спорным вопросом[38][43]. Интересно, что вакцинация векторным конструктом, экспрессирующим N-белок вируса, приводит к лучшим результатам: при заражении вирусом вакцинированных большая часть кошек остаётся живыми[44].

Антителозависимое усиление инфекции у бета-коронавирусов

Некоторые бета-коронавирусы способны провоцировать антителозависимое усиление инфекции. Это явление для вирусов SARS-CoV-1 и MERS-CoV, вызывающих соответственно тяжёлый острый респираторный синдром (SARS) и ближневосточный респираторный синдром (MERS), описано во множестве опубликованных работ[45][46][47][48][30]. Явление ADE было продемонстрировано как в клеточных культурах, так и у модельных животных, но не у человека. Считается, что S-белок вируса напрямую связан с этим явлением. Антитела, выработанные на вакцинный вариант вируса с одними антигенными детерминантами S-белка, могут утратить свойство нейтрализовать вирус при инфекции вирусами с видоизмененным белком. Такие антитела могут по-прежнему связываться с вирусом, но при этом иметь меньшую аффинность и образовывать менее стабильные комплексы по сравнению с комплексами, которые они образуют с «вакцинной» формой вируса. В результате комплекс антитело-вирус может выступать в качестве «троянского коня», помогая вирусу проникнуть в моноциты, макрофаги (а также другие иммунные клетки хозяина), запуская в этих клетках инфекционный процесс. Возможно, существует причинно-следственная связь между титром IgG антител к эпитопам шиповидного S-белка и системным воспалением у детей, заразившимся вирусом вторично. Например, на моделях приматов было показано, что IgG антитела к пептиду S597-603 S-белка для вируса SARS-CoV-1 вызывают производство антител, способных провоцировать ADE.[49]

Инфекция иммунных клеток in vitro

Так, антитела к S-белку SARS-CoV-1 способствуют проникновению вируса в В-клетки[33][50], моноциты[46][47][51] и макрофаги[45][47][33]. В этих клетках вирус реплицируется, но не дает продуктивной инфекции. Это может быть связано с тем, что заражаемые иммунные клетки не экспрессируют в достаточном количестве сериновых протеаз, необходимых для активации вирионов. Однако, не исключено, что неактивные вирионы могут активироваться и становиться инфекционными при проникновении в клетки дыхательного эпителия, в мембранах которых присутствуют нужные для активации протеазы. В то же время, репликация вируса, даже без образования инфекционных вирионов, может приводить к массовой гибели иммунных клеток, несущих рецептор Fc𝛾RIIγ. ADE также провоцируют некоторые моноклональные антитела к S-белку SARS-CoV-1[51] и МERS-CoV[52].

Иммунопатология у модельных животных после вакцинации

Существуют примеры того, что антитела класса IgG на антигены S-белка SARS-CoV-1 вызывают тяжёлое повреждение лёгких, опосредованное макрофагами у макак[53]. Несмотря на то, что вакцинация векторным конструктом[53] снижала вирусную нагрузку после заражения SARS-CoV-1, наличие IgG антител к S-белку у иммунизированных макак значительно усиливало воспалительное повреждение лёгких при реальной инфекции. Интересно, что вирусная инфекция после вакцинации антигенами S-белка других модельных животных приводила к сходным негативным результатам. Например, у хорьков при встрече с реальной вирусной инфекцией SARS-CoV-1 после вакцинации рекомбинантной осповакциной, экспрессирующей S-белок, возникал тяжелый гепатит[54]. У мышей возникало тяжелое легочное воспаление опять же при встрече с вирусной инфекцией после вакцинации инактивированным вирусом[55] или четырьмя другими вариантами вакцинного материала[56]. Вакцинация мышей векторным конструктами, экспрессирующими N-белок вируса SARS-CoV-1, также вызывала иммунопатологию при заражении животных инфекционным вирусом[57][58].

ADE может возникнуть в течение первичной инфекции или при повторном заражении после естественной инфекции. У кроликов, интраназально инфицированных MERS-CоV, развивалась лёгочная патология, характеризующаяся виремией и тяжёлым воспалением лёгких. При повторном заражении MERS-CоV, несмотря на наличие антител, кролики заболевали снова и повреждения лёгких были более тяжёлыми, чем во время первичной инфекции[59]. Инфекция вирусами SARS-CоV-1[56] или MERS-CoV[60] вызывала более тяжёлую пневмонию у вакцинированных животных, несмотря на высокий уровень специфических нейтрализующих антител. У людей иммунодоминантный эпитоп SARS-CoV-1 S-белка индуцировал продукцию как специфических нейтрализующих антител, так и антител, усиливающих инфекцию макрофагов in vitro[61].

Таблица из статьи Impact of immune enhancement on Covid-19 polyclonal hyperimmune globulin therapy and vaccine development воспроизведена с модификациями.
В ней суммируется информация об испытаниях вакцин и иммунопатологические реакции, вызванные вакцинацией[62].
Вирус Тип вакцины Вакцинация Защита Иммунно-патология Ссылка.
Вирус MERS-CoV
Мышь Инактивированный вирус Без адьюванта Да Да [63]
Гидроокись алюминия
MF59
Аденовирусный вектор S1 Да Легочное периваскулярное кровотечение [64]
S1 + CD40L Да Нет
Вирус SARS-CoV
Мышь Инактивированный вирус Без адьюванта Да Да (легочная патология) [65][56][66]
Гидроокись алюминия [65][55][56]
атнагонист TLR Да Слабо-выраженная [65]
адъювант дельта-инулина Да Нет [66][56]
Без адьюванта старые мыши Частичная Да [56]
Гидроокись алюминия, старые мыши
ДНК вакцина Эти вакцины описаны в отдельном обзоре литературы [56]
Вектор из вируса восточного конского энцефалита S белок
Молодые мыши Да Нет [57]
Старые мыши Частичная
N белок
Молодые мыши Нет Да [57]
Старые мыши
S + N белки
Молодые мыши Да Слабо-выраженная [57]
Старые мыши Нет
Вектор на основании вируса осповакцины S белок Да Нет [58]
N белок Нет Сильная пневмония
S + N белки Да
E, M белки Нет Нет
Еще вакцинные векторы Еще вакцинные разработки описаны в обзоре литературы [56]
Вирусо-подобные частицы Гидроокись алюминия Да Нет [67]
Субьединичные вакцины S белок
Без адьюванта Да Да [68][66]
Гидроокись алюминия
Delta inulin adjuvant Нет [66][69]
TLR агонист Нет [69]
S1 RBD
hFCA Адьювант Да Нет [70]
Белки Еще вакцинные разработки описаны в обзоре литературы [68]
Хорёк Инактивированный вирус Без адьюванта Замедление развития инфекции, но повреждение многих органов неизвестной этиологии [71]
Гидроокись алюминия
Аденовирусный вектор S + N белки
интраназально Замедление развития инфекции но повреждение многих органов неизвестной этиологии [71]
внутримышечно
Вектор на основании вируса осповакцины Анкара S белок Частичное Повреждение печени [54]
Хомяк Аттенуированный (ослабленный) вирус Без адьюванта Да Слабо-выраженная [72]
Инактивированный вирус Без адьюванта [73]
AS01
Субъединичная вакцина Тример S белка
Без адьюванта Да Нет [50]
Гидроокись алюминия
Приматы Вектор вируса осповакцины Анкара S белок Повреждение легких [53]
Инактивированный вирус Без адьюванта Нет Нет [74]

Механизм антителозависимого усиления инфекции у коронавирусов

Существуют различные гипотезы о том, как происходит ADE, и вполне вероятно, что существует более одного механизма. Ниже описан механизм, который связан с FcγRII рецепторами иммунных клеток и S-белком коронавирусов.

Гипотеза о роли рецептора иммунных клеток FcγRII/СD32 способствует их заражению и ADE

Было показано, что специфические антитела (IgG) при ADE формируют несовершенные, непрочные комплексы с вирусом, помогая ему заражать иммунные клетки хозяина, несущие рецептор Fc𝛾RII[31][46][47]. Клетки, экспрессирующие этот рецептор (FcγRII/СD32), представлены моноцитами, макрофагами, некоторыми категориями дендритных клеток и B-лимфоцитов. Комплекс антитела с вирусом связывается с Fc𝛾RII рецептором и фагоцитируется СD32+ клетками[31][46][47][48][30][52]. В норме этот процесс приводит к разрушению вируса внутри иммунной клетки и выздоровлению. Однако при патологии, вирус, освободившись от антитела, начинает репликативный цикл внутри поглотившей его иммунной клетки[45][31][46][47]. Этот процесс описан для разных альфа- и бета-коронавирусов, включая SARS-CoV-1[31][46][47][48]. Он может приводить к массовой гибели иммунных клеток и, как следствие этой гибели, вызывать цитокиновый шторм.

Специфические нейтрализующие антитела связывают вирус намного прочнее, и вирус полностью теряет способность инфицировать клетки. Более того, вирус, будучи внутри моноцита или макрофага, не может высвободиться после поглощения комплекса вирус-антитело и подвергается разрушению. Таким образом, комплекс вируса с специфическими нейтрализующими антителами приводит к элиминации вируса из организма, а комплекс с несовершенными антителами, у которых константа связывания (константа ассоциации, Ка) ниже по сравнению с нейтрализующими антителами, — к репликации вируса в клетках иммунной системы, усилению инфекции и возможному цитокиновому шторму.

Экспрессия двух видов рецепторов FcγRIIa и FcγRIIb, но не FcγRI или FcγRIIIa, индуцировала ADE, вызванное SARS-CoV-1[75]. При этом было показано, что тяжесть заболевания SARS зависит от аллельного полиморфизма FcγRIIa; у индивидуумов с изоформой FcγRIIa рецептора, который взаимодействует как с IgG1, так и с IgG2, развивается более тяжёлое заболевание, чем у индивидуумов с изоформой FcγRIIa рецептора, который связывается только с IgG2[76].

Гипотеза о роли антител IgG

FcγRII рецепторы связывают только IgG антитела[77]. В некоторых экспериментах было показано, что ADE в основном вызывается антителами подкласса IgG2a, в то время как тестируемые антитела подкласса IgG1 не вызывали такого эффекта[78].

Универсальный механизм ADE, опосредованный IgG антителами к S-белку

На основании анализа литературы[79] некоторые исследователи делают вывод о том, что для SARS-CoV-1, MERS-CoV существует универсальный механизм заражения иммунных клеток, который приводит к ADE. Только антитела, нацеленные на S-белок, но не на другие вирусные белки, способны формировать комплексы с коронавирусом, которые фагоцитируются иммунными клетками и провоцируют вирусную репликацию, вместо вирусного разрушения[45][30][52][61]. По всей видимости, S-белок отличается от других вирусных белков тем, что он способен менять иммунодоминантные антигенные детерминанты за счет изменения конформации рецептор-связывающего домена (RBD) и типов гликозилирования.

В работе показано[52], что моноклональные нейтрализующие антитела, специфичные к RBD, опосредуют проникновение вируса MERS-CoV в иммунные клетки, функционально имитируя вирус-специфические рецепторы. Авторы считают, что антитела, направленные против других участков S-белка и не связанные с его конформационными изменениями, с меньшей вероятностью будут приводить к ADE. Также показан доза-зависимый эффект степени тяжести ADE от концентрации антител[52].

Структура и конформационная изменчивость S-белка

S-белок бетакоронавирусов существует в виде тримера и состоит из трёх цепей, каждая из которых, в свою очередь, образует две cубъединицы S1 и S2[80]. Субъединица S1 несёт рецептор-связывающий домен (RBD). Между субъединицами S1 и S2 находится сайт разрезания сериновыми протеазами.[81] Вирус приобретает способность инфицировать клетки только после того, как происходит протеолитическое расщепление и каждая молекула белка разделяется на две субъединицы. S1 может находиться в двух конформациях — открытой и закрытой. Биофизическое исследование структуры S-белка SARS-CoV-2 и анализ структуры с разрешением в 3.5 A показали, что наиболее часто встречается S-белок, у которого одна из молекул тримера RBD находится в открытой конформации[80].

N-белок, антитела к N-белку или клеточный иммунитет к N-белку SARS-CoV-1 могут провоцировать пневмонию

Вакцинация векторным конструктом, экспрессирующим N-белок SARS-CoV-1, способствует развитию тяжелой пневмонии у мышей после инфекции SARS-CoV-1[58]. Возможно, эта пневмония связана с ADE.Шаблон:Нет АИ

Хотя возможен и другой механизм, так было показано, что N-белки SARS-CoV, MERS-CoV и SARS-CoV-2 могут связываться с сериновой протеазой MASP-2, которая участвует в пути активации комплемента. Связывание вызывает индуцированную белком гиперактивацию комплемента. Гиперактивация усугубляет индуцированную воспалительную пневмонию у мышей, поэтому можно предположить, что оно будет вызывать аналогичные проблемы у людей. Мотив N-белка (115—123) напрямую взаимодействует с MASP-2[82].

Возможная роль ADE в патогенезе SARS и COVID-19

Патогенез заболеваний SARS и COVID-19, по мнению авторов некоторых работ[83][84][85][86][87][88][89], связан с ADE, проявляющемся в инфекции макрофагов, В-клеток и моноцитов. Авторы работ считают, что эта инфекция является ключевым шагом в развитии болезни и её эволюции от лёгкой формы до тяжёлой с критическими симптомами. ADE может объяснить наблюдаемое нарушение регуляции иммунитета, включая апоптоз иммунных клеток, способствующий развитию Т-клеточной Шаблон:Не переведено 3[90], воспалительный каскад с накоплением макрофагов и нейтрофилов в лёгких, а также цитокиновый шторм[79]. Ранее другие исследователи тоже высказывали похожую гипотезу в отношении SARS[33][91].

Вен Ши Ли и другие указали, что тяжесть заболевания и иммунный ответ связаны с вирусной нагрузкой нелинейно: «Пациенты с симптомами показали более высокие титры антител к SARS-CoV-2 и быстрее выводили вирус из верхних дыхательных путей». Они также отметили, что данные исследований свидетельствуют: Т-клеточные ответы против SARS-CoV-2 могут быть обнаружены на высоком уровне при легких и бессимптомных инфекциях, тогда как сильные титры антител более тесно связаны с тяжелым COVID-19". Они подчеркнули важность сбора информации о механизмах ADE при COVID-19 для обеспечения безопасности вакцин при их широком применении[88].

Динамика производства IgG антител, нацеленных на S-белок у больных SARS

В пользу того, что антитела к S-белку могут вредить пациентам, вызывая ADE, говорит наблюдение, сделанное на малой группе пациентов из шести человек, три из которых выздоровели, а три умерли. Сравнительный анализ специфического гуморального ответа показал, что у пациентов, умерших от SARS-CoV-1 инфекции, нейтрализующие антитела к S-белку вырабатывались значительно быстрее, чем у выздоровевших людей[92]. Так было выявлено, что на 15-й день заболевания у пациентов, впоследствии умерших, титр антител к S-белку был значимо выше, чем у тех, кто впоследствии выздоровел. При этом, хотя титр нейтрализующих антител в течение заболевания у впоследствии умерших пациентов рос быстрее по сравнению с титром у впоследствии выздоровевших пациентов, он также быстрее падал. В то же время, у пациентов, которые впоследствии выздоровели, титр антител увеличивался медленнее, но вырастал до более высокого уровня и дольше держался на этом уровне. Такая динамика изменения титров антител была характерна как для IgM, так и IgG антител[92]. Можно предположить, что у пациентов, впоследствии умерших, развилось антителозависмое усиление вирусной инфекции в тяжелой форме и быстрая выработка антител к S-белку, которые не могли нейтрализовать вирус, способствовала этому. Возможно, замедленный рост титра способствовал выработке антител с более высокой константой связывания, соответствующей более прочным комплексам антиген-антитело, с афинностью и авидностью, достаточными для нейтрализации вируса. Значимое превышение уровня антител у тяжелых больных по сравнению с не тяжелыми наблюдалось и на выборке из 325 пациентов в другой работе[93]. Такие же данные получили и другие исследователи на выборке из 347 больных SARS. Более того, было обнаружено, что у пациентов, впоследствии умерших, антитела появлялись раньше всего[94].

Антителозависимое усиление инфекции при ВИЧ-инфекции

Шаблон:Основная статьяПервыми на антигенный импринтинг при разработке ВИЧ-вакцин ещё в начале 1990-х гг. в буквальном смысле «натолкнулись» P.L. Nara et al.[95] О существовании данного феномена они не подозревали. Их целью было расширение иммунного ответа на антигены ВИЧ в отношении вирусов близких серотипов различного географического происхождения. Введя шимпанзе гликопротеид gp120, полученный из штамма ВИЧ-1 IIIB, и проведя через 175 сут. повторную вакцинацию gp120, выделенным из штамма ВИЧ-1 RF, имеющего другое географическое происхождение, исследователи неожиданно для себя обнаружили рост титров антител к gp120 штамма IIIB и отсутствие защитного эффекта при заражении животных ВИЧ-1 RF. Проведённый ими ретроспективный анализ научной литературы показал, что феномен антигенного импринтинга уже был описан для других ретровирусных инфекций, в частности, вызываемых вирусом висны у овец[96] и вирусом инфекционной анемии у лошадей[97].

При клиническом изучении протективного эффекта ВИЧ-вакцины, включающей в качестве антигенного компонента gp120.16, выделенный из ВИЧ-1 SF2, получены сходные результаты. Люди, вакцинированные такой вакциной и имеющие высокие титры антител к gp120.16, оказались восприимчивы к вариантам ВИЧ-1, циркулирующим в их популяции. При развитии у вакцинированных ВИЧ-инфекции, в сыворотке их крови преобладали антитела к gp120.16 ВИЧ-1 SF2, а не к такому же оболочечному гликопротеину вируса, вызвавшему инфекцию[98].

N. Larke et al.[99] в опытах на мышах обнаружили, что включение в экспериментальные ВИЧ-вакцины антигенных белков ВИЧ различных клад (clade), «глушит» индукцию Т-клеточных ответов на другие эпитопные варианты антигенов вируса. Феномен антигенного импринтинга обнаружен и при изучении иммунного ответа у ВИЧ-инфицированных пациентов. Выработка антител на ВИЧ у них имеет олигоклональный характер. Одновременно происходит нарушение соотношения κ/λ типов лёгких цепей антител, поддерживающееся в течение многих лет независимо от скорости прогрессирования заболевания. Ограниченные (restricted) и при этом стабильно поддерживающиеся антительные ответы на антигены ВИЧ у таких пациентов представляют собой одну из причин невозможности выработки плазмоцитами антител к ВИЧ-1, которые бы эффективно связывали сероварианты вируса, образовавшиеся в ходе персистирующего инфекционного процесса[100].

Антителозависимое усиление инфекции при малярии

Разработка безопасной вакцины от малярии, эффективно блокирующей вторжение малярийного плазмодия (Plasmodium falciparum) в эритроциты человека является очень важной задачей биотехнологии[101][102]. Особенно такая вакцина нужна для людей длительно живущих в эндемичном по малярии регионе. Однако на пути создания безопасной и эффективной вакцины есть серьёзные препятствия в том числе в виде антигенного импринтинга который приводил у модельных животных к антитело-зависимому усилению инфекции, вызванному вакцинацией.

У малярийного плазмодия есть бесполые клеточные формы, которые получили название мерозоиты. Заражение человека начинается с укуса комара-переносчика. В момент и после укуса спорозоиты, которые представляют из себя определённую стадию развития малярийного плазмодия, из слюнных желёз комара проникают в кровь человека и с током крови добираются до печени, где внедряются в гепатоциты. В течение следующего периода времени в гепатоцитах происходит образование мерозоитов, представляющих из себя другую клеточную стадию развития малярийного плазмодия. Мерозоиты проникают в эритроциты и начинают размножаться бесполым путём. При разрыве эритроцитов мерозоиты попадают в кровь, что приводит к периодическим приступам лихорадки.

То что перекрёстные иммунные реакции на возбудители малярии могут исказить репертуар Т- и В-клеток, индуцируемых малярийными спорозоитами и мерозоитами, и повлиять на индукцию защитного иммунитета в соответствие с концепцией антигенного импринтинга («первичного антигенного греха»), то есть ответить на вариант плазмодия, который вызвал инфекцию ранее, а не на тот, который присутствует в организме и размножается в данный момент, известно с начала 1990-х гг.[103].

Антигенному импринтингу при малярии способствует антигенное разнообразие поверхностных белков у спорозоитов и мерозоиты — следствие множественных точечных мутаций или вариаций числа, длины и последовательности аминокислотных повторов. Эти белки процессируются и презентируются антигенпрезентирующими клетками человека и активируют Т- и В-клетки. Отдельные клоны Т- и В-клеток могут стать доминирующими в иммунном ответе на последующие малярийные инфекции, но не обязательно этот ответ будет защитным[104].

Именно поверхностные белки мерозоитов являются важной мишенью для разработки вакцины. Благодаря работам R.J. Pleass et al. (2003),[105] удалось показать возможность создания противомалярийной вакцины на основе 19-кДа фрагмента белка MSP119, находящегося на поверхности мерозоитов. Связывание специфических антител с белком MSP119 может блокировать проникновение возбудителя малярии в эритроциты, активируя его уничтожение фагоцитами человека. Однако такой сценарий реализуется не всегда. Вакцинация белком MSP119 иногда предотвращает заболевание в популяции людей, а иногда она его усиливает. Опыты на мышиных моделях[106] помогли разобраться в проблеме. Исследователи на животных смоделировали ответ на вакцинацию рекомбинантным белком MSP119. Моделирование неожиданно показало, что заражению эритроцитов мышей малярийным плазмодием может способствовать образование антител к рекомбинантному белку MSP119, который содержала вакцина. Титр антител, после перенесённой мышами экспериментальной малярии, можно было повысить вакцинацией рекомбинантным белком MSP119. Однако действие, выполненное в обратном порядке, то есть сначала однократная инъекция рекомбинантного белка MSP119 (субоптимальная вакцинация), а затем инфицирование малярийным плазмодием привело к образованию антител к MSP119, не обладающих протективным действием. Наоборот, эти антитела способствовали заражению мышей возбудителем малярии, так как имели изменённую специфичность. Антитела к MSP119 образовались, но они не обладали протективным действием, и приводили к снижению естественного иммунитета к заражению возбудителем малярии. Похожие результаты были получены и в другой работе. Так было показано, что антитела против поверхностных белков мерозоита усиливают его проникновение в эритроциты in vitro и in vivo[107]. Это происходит благодаря связыванию антител с рецептором комплемента 1 (СR1)[107], что говорит о тесной связи между феноменами антигенного импринтинга и антителозависимого усиления инфекции. Проблемы, связанны с разработкой противомалярийной вакцины подробно описаны в обзоре литературы[108].

Трудности непрогнозируемости иммунных реакций как у лиц, живущих в эндемичных по малярии регионах, так и попавших туда без перенесённой малярии в прошлом, осталась даже после установления роли белка MSP119 в иммунном ответе.

См. также

Примечания

Шаблон:Примечания

Литература

Ссылки

Партнерские ресурсы
Криптовалюты
Магазины
Хостинг
Разное

  1. ↑ 1,0 1,1 Шаблон:Статья
  2. ↑ Шаблон:Статья
  3. ↑ Шаблон:Cite journal
  4. ↑ Шаблон:Статья
  5. ↑ 5,0 5,1 Шаблон:Публикация
  6. ↑ 6,0 6,1 Шаблон:Публикация
  7. ↑ 7,0 7,1 Шаблон:Публикация
  8. ↑ Шаблон:Cite web
  9. ↑ Шаблон:Публикация
  10. ↑ Шаблон:Публикация
  11. ↑ Шаблон:Публикация
  12. ↑ Шаблон:Статья
  13. ↑ 13,0 13,1 13,2 Шаблон:Статья
  14. ↑ Шаблон:Статья
  15. ↑ Шаблон:Статья
  16. ↑ Шаблон:Cite web
  17. ↑ Шаблон:Cite web
  18. ↑ Шаблон:Cite web
  19. ↑ Шаблон:Cite web
  20. ↑ Шаблон:Cite web
  21. ↑ Шаблон:Статья
  22. ↑ Шаблон:Статья
  23. ↑ Шаблон:Cite web
  24. ↑ Шаблон:Cite web
  25. ↑ Шаблон:Cite web
  26. ↑ Шаблон:Cite web
  27. ↑ Шаблон:Статья
  28. ↑ Шаблон:Статья
  29. ↑ Шаблон:Cite web
  30. ↑ 30,0 30,1 30,2 30,3 Шаблон:Статья
  31. ↑ 31,0 31,1 31,2 31,3 31,4 Шаблон:Книга
  32. ↑ Шаблон:Cite web
  33. ↑ 33,0 33,1 33,2 33,3 Шаблон:Статья
  34. ↑ Шаблон:Cite web
  35. ↑ 35,0 35,1 Шаблон:Статья
  36. ↑ Шаблон:Статья
  37. ↑ Шаблон:Статья
  38. ↑ 38,0 38,1 Шаблон:Статья
  39. ↑ Шаблон:Статья
  40. ↑ 40,0 40,1 Шаблон:Статья
  41. ↑ Шаблон:Статья
  42. ↑ Шаблон:Статья
  43. ↑ Шаблон:Статья
  44. ↑ Шаблон:Статья
  45. ↑ 45,0 45,1 45,2 45,3 Шаблон:Статья
  46. ↑ 46,0 46,1 46,2 46,3 46,4 46,5 Шаблон:Статья
  47. ↑ 47,0 47,1 47,2 47,3 47,4 47,5 47,6 Шаблон:Статья
  48. ↑ 48,0 48,1 48,2 Шаблон:Статья
  49. ↑ Шаблон:Cite web
  50. ↑ 50,0 50,1 Шаблон:Статья
  51. ↑ 51,0 51,1 Шаблон:Статья
  52. ↑ 52,0 52,1 52,2 52,3 52,4 Шаблон:Статья
  53. ↑ 53,0 53,1 53,2 Шаблон:Статья
  54. ↑ 54,0 54,1 Шаблон:Статья
  55. ↑ 55,0 55,1 Шаблон:Статья
  56. ↑ 56,0 56,1 56,2 56,3 56,4 56,5 56,6 56,7 Шаблон:Статья
  57. ↑ 57,0 57,1 57,2 57,3 Шаблон:Статья
  58. ↑ 58,0 58,1 58,2 Шаблон:Статья
  59. ↑ Шаблон:Статья
  60. ↑ Шаблон:Статья
  61. ↑ 61,0 61,1 Шаблон:Статья
  62. ↑ Шаблон:Статья
  63. ↑ Шаблон:Статья
  64. ↑ Шаблон:Статья
  65. ↑ 65,0 65,1 65,2 Шаблон:Статья
  66. ↑ 66,0 66,1 66,2 66,3 Шаблон:Статья
  67. ↑ Шаблон:Статья
  68. ↑ 68,0 68,1 Шаблон:Статья
  69. ↑ 69,0 69,1 Шаблон:Статья
  70. ↑ Шаблон:Статья
  71. ↑ 71,0 71,1 Шаблон:Статья
  72. ↑ Шаблон:Статья
  73. ↑ Шаблон:Статья
  74. ↑ Шаблон:Статья
  75. ↑ Шаблон:Книга
  76. ↑ Шаблон:Статья
  77. ↑ Шаблон:Статья
  78. ↑ Шаблон:Статья
  79. ↑ 79,0 79,1 Шаблон:Статья
  80. ↑ 80,0 80,1 Шаблон:Cite web
  81. ↑ Шаблон:Статья
  82. ↑ Шаблон:Статья
  83. ↑ Шаблон:Статья
  84. ↑ Шаблон:Статья
  85. ↑ Шаблон:Статья
  86. ↑ Шаблон:Статья
  87. ↑ Шаблон:Статья
  88. ↑ 88,0 88,1 Шаблон:Статья
  89. ↑ Шаблон:Статья
  90. ↑ Ватутин Н. Т., Ещенко Е. В. Лимфопения: основные причины развития Шаблон:Wayback // Архивъ внутренней медицины. — 2016. — № 2(28). — С. 22-27 Шаблон:Wayback.
  91. ↑ Шаблон:Статья
  92. ↑ 92,0 92,1 Шаблон:Статья
  93. ↑ Шаблон:Статья
  94. ↑ Шаблон:Статья
  95. ↑ Шаблон:Статья
  96. ↑ Шаблон:Статья
  97. ↑ Шаблон:Статья
  98. ↑ Шаблон:Статья
  99. ↑ Шаблон:Статья
  100. ↑ Шаблон:Статья
  101. ↑ Шаблон:Статья
  102. ↑ Шаблон:Статья
  103. ↑ Шаблон:Статья
  104. ↑ Шаблон:Статья
  105. ↑ Шаблон:Статья
  106. ↑ Шаблон:Статья
  107. ↑ 107,0 107,1 Шаблон:Статья
  108. ↑ Шаблон:Статья
Источник — http://wikihandbk.com/ruwiki/index.php?title=Русская_Википедия:Антителозависимое_усиление_инфекции&oldid=9002636