Русская Википедия:Атипичный гемолитико-уремический синдром

Материал из Онлайн справочника
Перейти к навигацииПерейти к поиску

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) — редкое системное угрожающее жизни заболевание с неблагоприятным прогнозом[1][2][3][4]. Основу аГУС, который поражает как детей, так и взрослых, составляет тромботическая микроангиопатия (TMA)[4][5]. При ТМА происходит образование тромбов в мелких кровеносных сосудах (сосуды микроциркуляторного русла) различных органов, что приводит к поражению последних, в результате внезапного или постепенного прогрессирования которого развивается полиорганная недостаточность[1][3][4]. Причиной аГУС в большинстве случаев является хроническая (постоянная) неконтролируемая активация системы комплемента, части иммунной системы организма, действие которой в норме направлено на уничтожение возбудителей инфекций и удаление иммунных комплексов и отмерших клеток[4][5][6][7][8]. Разрушительное действие системы комплемента на собственные ткани организма предотвращают особые белки, в норме регулирующие процессы активации комплемента. Однако при аГУС эта регуляция нарушается — главным образом вследствие мутаций в генах белков-регуляторов комплемента, что обусловливает нарушения их функций[6][8]. Сбои в действии контролирующих механизмов приводят к чрезмерной активации системы комплемента, которая начинает атаковать собственные ткани организма[7][8]. Быстрая диагностика и раннее начало адекватной терапии улучшают прогноз заболевания и снижают риск развития жизнеугрожающих осложнений ТМА, в том числе терминальной почечной недостаточности, инсульта или острого инфаркта миокарда[4][9][10][11].

Классификация

Файл:EscherichiaColi NIAID.jpg
Escherichia coli

аГУС — это одна из форм ГУС (гемолитико-уремического синдрома). В структуре ГУС у детей на долю аГУС приходится 5—10 % случаев, в то время как у взрослых большинство случаев ГУС представляют собой аГУС[12].В большинстве случаев ГУС у детей вызван инфицированием бактериями Escherichia coli, продуцирующими шига-подобный токсин. Индуцированная инфекцией форма болезни в современной классификации называется STEC-ГУС[12]. Ранее она носила название Д+ГУС, то есть ГУС, связанный с диареей, в противоположность Д-ГУС, то есть не ассоциированому с диареей или атипичному (аГУС). Сегодня эту терминологию следует считать устаревшей[13], поскольку у 30 % пациентов с аГУС заболевание начинается с диареи[12].

Эпидемиология

аГУС классифицируют на спорадический или семейный[2][14], его распространенность не зависит от расы, пола и географического положения.[12] Как и у всех редких заболеваний, данные по заболеваемости аГУС ограничены. Европейский реестр, в котором зарегистрированы 167 пациентов детского возраста, приводит данные о 3,3 случаях на миллион детей и более низкой распространенности у взрослых.[15][16] Недавно проведенное исследование 214 пациентов с аГУС выявило сходные данные по заболеваемости у детей (41,6 %) и взрослых (58,4 %).[17] По данным сайта Orphanet (портал, посвященный редким заболеваниям и орфанным препаратам), распространенность аГУС составляет от 1 до 9 на миллион человек.[18]

Патогенез

Основным механизмом развития аГУС является хроническая неконтролируемая активация системы комплемента, приводящая к повреждению эндотелия сосудов, и, вследствие этого, повреждению органов.[5][6] В норме система комплемента атакует и разрушает патогены, например бактерии, вирусы и изменённые клетки организма, и удаляет клеточные обломки.[7][8][19] Существует 3 различных пути активации комплемента: классического, лектинового и альтернативного.[8] В первых 2 путях активация комплемента происходит только в результате связывания с иммунными комплексами или особыми микроорганизмами, соответственно, а альтернативный путь активен постоянно, что приводит к непрерывному образованию мембраноатакующего комплекса (МАК), вызывающего лизис клеток.[19] Чтобы избежать комплемент-опосредованного повреждения здоровых тканей и органов, организму важно жестко регулировать систему комплемента, что осуществляется с помощью белков регуляции комплемента[14]. Генетические изменения белков регуляции комплемента (таких, как CFH, CFB, CFI, MCP и тромбомодулин) вследствие мутаций в генах, кодирующих синтез этих белков, нарушают хрупкое равновесие альтернативного пути активации комплемента при аГУС.[6][20][21][22] Возникающая в результате постоянная неконтролируемая активация комплемента приводит к непрерывному повреждению клеток эндотелия (клетки, выстилающие внутреннюю поверхность кровеносных сосудов),[4][9][20][21] что сопровождается постоянной активацией тромбоцитов и белых кровяных телец, индуцируя процессы микротромбообразования и воспаления в сосудистом русле жизненно важных органов и, следовательно, их ишемию, приводящую к необратимому поражению, полиорганной недостаточности и даже смерти.[23][24]

Клиническая картина

аГУС часто начинается с неспецифических симптомов: недомогания и утомляемости[12]. У подавляющего большинства пациентов наблюдается поражение почек, включая терминальную почечную недостаточность (ТПН).[6] При этом, наряду с повышением креатинина крови,[25][26][27] снижением расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ),[4][26] могут отмечаться и другие симптомы: снижение диуреза, отёки,[5] тяжелая или злокачественная артериальная гипертензия,[5] протеинурия.[25]

Кроме почек, также могут страдать другие системы организма:

Триггерами аГУС могут быть различные состояния, которые сопровождаются дополнительной активацией системы комплемента и, следовательно, высоким риском развития ТМА[5][16][36][37].

Прогноз

В отдаленной перспективе прогноз при аГУС неблагоприятный.[20] До 79 % пациентов с аГУС умирают или получают необратимое повреждение почек (развитие терминальной почечной недостаточности) в течение 3 лет от начала заболевания при применении только поддерживающей терапии[5]. Трансплантация почки при ТПН пациентам с аГУС ранее проводилась редко из-за высокой частоты отторжения трансплантата, достигающей 90 % при некоторых видах мутаций. Возможно также развитие аГУС в трансплантате de novo.[14] В связи с этим большинство пациентов с аГУС, достигших ТПН, получают лечение диализом, что сопряжено с ухудшением прогноза.[38][39] Предпринимаются попытки комбинированной трансплантации печени и почки при аГУС, хотя эта сложная процедура сопровождается высоким уровнем смертности (1 из 2 случаев)[40].

Диагностика

аГУС манифестирует клиническими признаками ТМА (тромбоцитопения, микроангиопатический гемолиз и симптомы нарушения функции органов, в первую очередь, острое почечное повреждение).[4] Поскольку аГУС — не единственное заболевание, вызывающее системную ТМА, исключительно важно провести дифференциальную диагностику. К другим основным причинам ТМА относятся тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) и гемолитико-уремический синдром, вызванный Escherichia coli, продуцирующей шига-токсин (STEC-ГУС)[4][41][42].

После подтверждения TMA с помощью диагностических тестов, выявляющих тромбоцитопению, микроангиопатический гемолиз и показатели нарушения функции органов, чрезвычайно важно провести дифференциальную диагностику с целью выявления основного заболевания. Анализ на активность ADAMTS-13 может разграничить ТТП и аГУС, а анализ на шига-токсин может выявить STEC-ГУС[4]:

  • Активность ADAMTS-13, равная 5 % или менее, подтверждает диагноз ТТП.
  • Положительный анализ на шига-токсин в крови или кале подтверждает диагноз STEC-ГУС.
  • Активность ADAMTS-13 более 5 % и отсутствие шига-токсина в анализе кала повышает вероятность подтверждения диагноза аГУС.

При отсутствии результатов анализа на ADAMTS-13 уровень креатинина сыворотки (SCr) и количество тромбоцитов у пациентов с TMA могут служить предиктором активности ADAMTS-13[43]. Уровень креатинина сыворотки выше 150—200 мкмоль/л (более 1,7—2,3 мг/дл) или количество тромбоцитов выше 30 тыс. шт./мм³ практически исключает диагноз тяжёлой недостаточности ADAMTS-13 и, следовательно, ТТП[43].

Хотя аГУС — это генетическое заболевание, у 30—50 % пациентов генетическую мутацию выявить не удаётся[1][4][5][44]. Поэтому генетический анализ представляется ненадёжным методом диагностики заболевания[1][4]. Не каждая известная генетическая мутация имеет прогностическое значение[4]. Последнее соображение, в сочетании с ограниченной доступностью генетического анализа из-за его высокой стоимости и длительного ожидания результатов, позволяет заключить, что для первоначальной диагностики и выбора тактики лечения аГУС генетический анализ не является необходимым[4][45].

Лечение

Плазмообмен / инфузии плазмы (ПО/ИП)

Хотя ПО/ИП широко применяется, не существует статистически достоверных контролируемых исследований безопасности и эффективности этого метода при аГУС[46]. У некоторых пациентов отмечалось улучшение гематологических показателей[4], у других нарушения регуляции комплемента и ТМА сохранялись, несмотря на плазмозамещающую терапию[45][47]. Это может объясняться тем, что ПО/ИП недостаточно для удаления мутантных факторов комплемента или восполнения недостающих факторов[9][38], что приводит к неполному клиническому ответу[4][48].

Американское общество афереза присвоило рекомендации по применению плазмозамещающей терапии при лечении аГУС категорию доказательности 2C/слабая в связи с «низким» и «очень низким» качеством доказательств в пользу её применения[49].

Постоянный диализ

Пациентам с аГУС при развитии ТПН, как правило, начинается диализная терапия, при которой 5-летняя выживаемость составляет 50 %[50]. Поскольку у пациентов с аГУС на диализе сохраняется системная и неконтролируемая активация комплемента[34], активность комплемента у них выше, чем у диализных пациентов, получающих этот вид лечения в связи с другими заболеваниями[51]. В связи с этим у пациентов с аГУС, находящихся на диализе, сохраняется риск внепочечной ТМА[34][51][52][53][54][55][56].

Трансплантация

Хотя больным аГУС выполняется трансплантация почки, она не влияет на неконтролируемую активацию комплемента, которая приводит к прогрессирующей системной ТМА[45]. В зависимости от генетической мутации до 90 % пациентов с аГУС переносят рецидив заболевания после трансплантации почки[13][45]. Продолжающаяся после пересадки почки неконтролируемая активация комплемента приводит к отторжению трансплантата, которое у большинства пациентов не удается предотвратить с помощью плазмозамещающей терапии[6][57]. Комбинированная трансплантация печени и почки возможна только у очень малого числа пациентов из-за ограниченного количества донорских органов. Кроме того, воспаление и ТМА развиваются в других органах, обусловливая высокий риск неблагоприятного исхода, который многим врачам и пациентам представляется чрезмерным[5][6].

Экулизумаб

Экулизумаб — это гуманизированное моноклональное антитело, которое связывает C5 компонент комплемента, отвечающий за активацию мембраноатакующего комплекса (МАК)[9][58], и таким образом подавляет неконтролируемую активность терминального комплекса комплемента[58]. В России, как и в Европе, на сегодняшний день «Экулизумаб» является единственным ингибитором активности комплемента, одобренным для лечения аГУС у детей и взрослых.

Примечания

  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 Шаблон:Cite pmid
  2. ↑ 2,0 2,1 Шаблон:Cite pmid
  3. ↑ 3,0 3,1 3,2 Langman, C. (2012) Systemic Multi-Organ Complications In Atypical Hemolyticuremic Syndrome (aHUS): Retrospective Study In A Medical Practice Setting. From Haematologica 97(s1), 195—196: Abstract 0490.
  4. ↑ 4,00 4,01 4,02 4,03 4,04 4,05 4,06 4,07 4,08 4,09 4,10 4,11 4,12 4,13 4,14 4,15 Шаблон:Cite pmid
  5. ↑ 5,00 5,01 5,02 5,03 5,04 5,05 5,06 5,07 5,08 5,09 5,10 5,11 Шаблон:Cite pmid
  6. ↑ 6,0 6,1 6,2 6,3 6,4 6,5 6,6 6,7 Шаблон:Cite pmid
  7. ↑ 7,0 7,1 7,2 Шаблон:Cite pmid
  8. ↑ 8,0 8,1 8,2 8,3 8,4 Шаблон:Cite pmid
  9. ↑ 9,0 9,1 9,2 9,3 Шаблон:Cite pmid
  10. ↑ 10,0 10,1 10,2 Шаблон:Cite pmid
  11. ↑ 11,0 11,1 11,2 Шаблон:Cite pmid
  12. ↑ 12,0 12,1 12,2 12,3 12,4 Шаблон:Cite pmid
  13. ↑ 13,0 13,1 13,2 Шаблон:Cite pmid
  14. ↑ 14,0 14,1 14,2 Шаблон:Cite pmid
  15. ↑ Шаблон:Cite pmid
  16. ↑ 16,0 16,1 Шаблон:Cite pmid
  17. ↑ Шаблон:Cite pmid
  18. ↑ Orphanet from Search for a rare disease Шаблон:Wayback. accessed 2014(03 June).
  19. ↑ 19,0 19,1 Meri, S., et al. (2008) Encyclopedia of Life Sciences (ELS), John Wiley & Sons, Ltd, Chichester.
  20. ↑ 20,0 20,1 20,2 Шаблон:Cite pmid
  21. ↑ 21,0 21,1 Шаблон:Cite pmid
  22. ↑ Шаблон:Cite pmid
  23. ↑ Шаблон:Cite pmid
  24. ↑ Шаблон:Cite pmid
  25. ↑ 25,0 25,1 25,2 25,3 Шаблон:Cite pmid
  26. ↑ 26,0 26,1 Шаблон:Cite pmid
  27. ↑ Шаблон:Cite pmid
  28. ↑ Muus, P., et al. (2013), 18th Congress of the European Hematology Association Шаблон:Wayback, Stockholm, Sweden, June 13-16, 2013, Abstract B1774.
  29. ↑ 29,0 29,1 29,2 29,3 Шаблон:Cite pmid
  30. ↑ 30,0 30,1 30,2 Шаблон:Cite pmid
  31. ↑ Шаблон:Cite pmid
  32. ↑ 32,0 32,1 32,2 Шаблон:Cite pmid
  33. ↑ 33,0 33,1 Шаблон:Cite pmid
  34. ↑ 34,0 34,1 34,2 Шаблон:Cite pmid
  35. ↑ Шаблон:Cite pmid
  36. ↑ 36,0 36,1 Шаблон:Cite pmid
  37. ↑ Шаблон:Cite pmid
  38. ↑ 38,0 38,1 Шаблон:Cite pmid
  39. ↑ Шаблон:Cite pmid
  40. ↑ Шаблон:Cite pmid
  41. ↑ Шаблон:Cite pmid
  42. ↑ Шаблон:Cite pmid
  43. ↑ 43,0 43,1 Шаблон:Cite pmid
  44. ↑ Шаблон:Cite pmid
  45. ↑ 45,0 45,1 45,2 45,3 Шаблон:Cite pmid
  46. ↑ Шаблон:Cite pmid
  47. ↑ Шаблон:Cite doi
  48. ↑ Шаблон:Cite pmid
  49. ↑ Шаблон:Cite pmid
  50. ↑ ERA-EDTA Registry Annual Report 2011: «European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association Registry», The Netherlands: Шаблон:Iw, Department of Medical Informatics.
  51. ↑ 51,0 51,1 Шаблон:Cite pmid
  52. ↑ Шаблон:Cite pmid
  53. ↑ Шаблон:Cite pmid
  54. ↑ Шаблон:Cite pmid
  55. ↑ Шаблон:Cite pmid
  56. ↑ Шаблон:Cite pmid
  57. ↑ Шаблон:Cite pmid
  58. ↑ 58,0 58,1 Шаблон:Cite pmid
Партнерские ресурсы
Криптовалюты
Магазины
Хостинг
Разное

Источник — http://wikihandbk.com/ruwiki/index.php?title=Русская_Википедия:Атипичный_гемолитико-уремический_синдром&oldid=9049983