Русская Википедия:Балоксавир марбоксил

Материал из Онлайн справочника
Перейти к навигацииПерейти к поиску

Шаблон:Лекарственное средство

Балоксавира марбоксил (Шаблон:Lang-en, S-033188) — противовирусное средство для терапии и профилактики гриппа, ингибитор фермента, синтезирующего матричную РНК вируса[1]. Является первым в этом классе препаратов[2].

Балоксавир марбоксил был разработан в качестве пролекарства, при его метаболизме высвобождается активное вещество - балоксавировая кислота (BXA). Затем BXA действует как ингибитор фермента, воздействуя на зависящую от кэпа эндонуклеазную активность вируса гриппа, которая используется в «захвате кэпа» полимеразным комплексом вируса, что имеет важное значение для его жизненного цикла[3].

Благодаря специфическому действию на вирус гриппа обладает благоприятным профилем безопасности – в рамках клинических исследований нежелательные явления при приеме балоксавира были количественно реже, чем в группе плацебоШаблон:Sfn.

Описание

Балоксавир (Балоксавир марбоксил) разработан японской компанией «Сионоги и Ко» (Шаблон:Lang-en). Выпускается швейцарской фармацевтической компанией «Рош» (Шаблон:Lang-fr2), которая в 2016 году заключила лицензионное соглашение с «Сионоги и Ко». Разработчик позиционирует его как надёжное средство против вирусов гриппа типов A и B[1].

Препарат выпускается под торговой маркой «Ксофлюза» (Xofluza). Он одобрен для лечения гриппа в Японии с февраля 2018 года[4][1], в США с октября 2018 года[2].

Министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии (JMHLW) и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрили балоксавир марбоксил на основании доказательств его эффективности и безопасности в двух клинических исследованиях у взрослых и детей старше 12 лет с гриппом (исследования CAPSTONE-1 и CAPSTONE-2)[5][6].

Балоксавир применяется однократно в первые 48 часов с момента появления симптомов гриппа[7]. У взрослых он прекращает выделение вируса гриппа за 1 сутки, облегчает симптомы гриппа через 2 сутокШаблон:Sfn.

У специалистов есть сомнения в эффективности препарата. В ходе клинических испытаний до вывода препарата на рынок выяснилось, что в организмах 10 % взрослых и 23,4 % детей вирус мутировал и приобрёл частичную или полную устойчивость к препарату[4].

История

Балоксавир марбоксил был одобрен для продажи в Японии в феврале 2018 года[8]. В октябре 2018 года FDA одобрило его для лечения острого неосложненного гриппа у людей в возрасте двенадцати лет и старше, у которых симптомы проявлялись не более 48 часов[9][10]. Заявка FDA на балоксавир марбоксил была рассмотрена в приоритетном порядке в США, а одобрение Xofluza было предоставлено Shionogi & Co., Ltd. в октябре 2018 года[9][10]. В частности, FDA одобрило использование балоксавира марбоксила для людей с высоким риском развития осложнений, связанных с гриппом[11].

В октябре 2019 года FDA утвердило обновленные показания для лечения острого неосложненного гриппа у людей в возрасте двенадцати лет и старше, подверженных риску гриппозных осложнений[12].

В ходе исследования, проведённого в 2019 году в Японии, обнаружено, что в результате массового применения балоксавира вирус гриппа приобретает резистентность к этому препарату[4].

Балоксавир марбоксил был одобрен для медицинского применения в Австралии в феврале 2020 года.Шаблон:Нет АИ

В сентябре 2020 года Ксофлюза зарегистрирована в России для лечения гриппа у пациентов в возрасте 12 лет и старше[13].

В ноябре 2020 года FDA одобрило обновлённое показание к применению Ксофлюзы, где была добавлена постконтактная профилактика гриппа (профилактический приём препарата после контакта с больным)[14].

Применение в медицине

Балоксавир марбоксил — это лекарство от гриппа, противовирусное средство[15][16] для людей в возрасте двенадцати лет и старше[15], у которых симптомы этой инфекции проявляются не более 48 часов[15][17].

Эффективность и безопасность

По данным 2020 года, применяемый у взрослых пациентов с гриппом, балоксавир марбоксил прекращает выделение вируса гриппа за 1 сутки и облегчает симптомы гриппа через 2 суток[5].

Резистентность

При проведении испытаний, необходимых для вывода препарата на рынок, у 2,2 % людей, принимавших балоксавир в клиническом испытании фазы II, и примерно у 10 % участников клинического исследования фазы III инфекционный штамм гриппа приобрел устойчивость к препарату. Эта резистентность возниква из-за вариаций белка полимеразы с заменами изолейцина-38, в частности, в мутациях I38T, I38M и I38F[18]. Возникновение резистентных штаммов является типичным явлением для препаратов прямого противовирусного действия и является предметом медицинского эпидемияческого мониторинга[19].

Побочные эффекты

Общие побочные эффекты после приема разовой дозы балоксавира марбоксила включают диарею, бронхит, простуду, головную боль и тошноту[16][17][9]. Благодаря специфическому действию на вирус гриппа балоксавир обладает благоприятным профилем безопасности – в рамках клинических исследований нежелательные явления при его приёме были количественно реже, чем в группе плацебо[5].

Прием балоксавира марбоксила сопровождался следующими нежелательными явлениями: диарея (в 3 % случаев), бронхит (3 %), тошнота (2 %), синусит (2 %) и головная боль (1 %).  Частота этих нежелательных явлений в группе плацебо составляла (4 %), (4 %), (3 %), (3 %) и (1 %) соответственноКсофлюза : инструкция. — Роше Россия.

Химические свойства

Балоксавир марбоксил представляет собой замещенное производное пиридона из семейства полициклическихШаблон:Чего, о химическом синтезе которого сообщалось несколькими способами открывшей его японской компанией Shionogi and Co., а также другимиШаблон:Кем. В период с 2016 по 2019 год отчеты Shionogi несколько раз появлялись в японской патентной литературе, что даёт представление о возможных промышленных способах его синтеза[20].

Фармакологические свойства

Механизм действия

Балоксавира марбоксил представляет собой пролекарство — вещество, которое в организме превращается в балоксавир — ингибитор кэп-зависимой эндонуклеазы, специфического для вируса гриппа фермента в его РНК-полимеразном комплексе, требуемого для вирусной транскрипции. В отличие от ингибиторов нейраминидазы (осельтамивира, занамивира, перамивира и ланинамивира) которые препятствуют откреплению новых вирионов от поверхности инфицированных клеток, тем самым ограничивая распространение инфекции по организму, балоксавир подавляет репликацию вируса гриппа. Молекула ингибирует инициацию синтеза мРНК — первый этап пролиферации вируса после его попадания в клетку, в результате чего становится невозможным образовывать белки, необходимые для формирования вирусной частицы[21].

Фармакодинамика

Балоксавир марбоксил (BXM) представляет собой пролекарство, активный агент которого, балоксавировая кислота (BXA), быстро высвобождается в организме, поскольку гидролиз BXM катализируется арилацетамиддеацетилазами в клетках крови, печени и в просвете тонкой кишки[22][23][24].

Исследования

CAPSTONE-1 было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым исследованием фазы III, в котором оценивали эффективность и безопасность балоксавира для лечения гриппа у взрослых и подростков без факторов риска, CAPSTONE-1 было проведено в США и Японии, общее число пациентов составило 1 064 человек.‎ Первичной конечной точкой оценки эффективности было время от начала лечения в ходе исследования до времени, когда все 7 симптомов гриппа (кашель, боль в горле, головная боль, заложенность носа, лихорадка или озноб, боль в мышцах или суставах и слабость) пациент оценивал как отсутствующие или незначительные в течение как минимум 21,5 часов. В результате исследования балоксавир облегчил системные и респираторные симптомы в среднем за 54 часа, что на 33% быстрее плацебо(р <0,001). Среднее время до прекращения выделения вируса составляло 24 часа у пациентов, получавших балоксавир, по сравнению с 72 часами в группе осельтамивира (р <0,001) и 96 часами в группе плацебо (р <0,001).[5]

CAPSTONE-2 был многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым исследованием фазы III, проведенным для оценки эффективности и безопасности балоксавира по сравнению с плацебо или осельтамивиром для лечения гриппа у пациентов с высоким риском развития осложнений гриппа. В исследование вошли 1 16‎3 больных. При лечении балоксавиром время до ослабления симптомов составило 73 часа у пациентов с риском осложнений гриппа, что на 28% быстрее, чем плацебо. Прием балоксавира сократил выделение вируса из организма до 48 часов в сравнении с 96 часами в группе плацебо и осельтамивира (р <0,0001). В результате лечения балоксавиром осложнения гриппа возникли у 2,8% больных в сравнении с 10,4% в группе плацебо (р <0,0001).[6]

По результатам исследований балоксавира у пациентов с гриппом без факторов риска был опубликован метаанализ, включавший 22 исследования, в сравнении с ингибиторами нейраминидазы (осельтамивир, занамивир, перамивир, ланинамивир). Установлено, что балоксавир более эффективен в контроле вирусной нагрузки (время до прекращения выделения вируса и изменение вирусного титра вируса через 24 ч по сравнению с исходным уровнем) в сравнении с другими противовирусными препаратами. Профиль безопасности балоксавира сопоставим с ингибиторами нейраминидазы.[25]

Безопасность и эффективность балоксавира марбоксила для профилактики после заражения гриппом в домашних условиях подтверждается одним рандомизированным двойным плацебо-контролируемым исследованием, в котором 750 человек разного возраста, включая детей младше 12 лет, которые контактировали с человеком, заболевшим гриппом в своей семье, получали однократную дозу балоксавира или плацебо[14]. Из 750 человек 374 принимали балоксавир и 375 – плацебо.[14]. Первичной конечной точкой исследования была доля заболевших домашних контактов с подтвержденным диагнозом «грипп» с 1 по 10 день[14]. Из тех, кто получал балоксавир марбоксил, только 1% заболели гриппом в сравнении с 13% в группе плацебо.[14].

В октябре 2018 года FDA объявило об одобрении Ксофлюзы для применение против гриппа, при этом сообщается, что безопасность и эффективность препарата была продемонстрирована в двух рандомизированных контролируемых клинических исследованиях на 1832 пациентах, которым назначался либо балоксавир марбоксил, либо плацебо, либо другое противовирусное лечение от гриппа в течение 48 часов после появления симптомов гриппа. В обоих исследованиях у пациентов, получавших Ксофлузу, было сокращение времени проявления симптомов заболевания по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Во втором исследовании не было разницы во времени симптомов между пациентами, получавшими Ксофлузу, и теми, кто получал другое лечение от гриппа.[26]

Хотя он изучается на COVID-19, по состоянию на 8 апреля 2020 года нет опубликованных доказательств его использования[27][28].

Примечания

Шаблон:Примечания

Литература

Шаблон:Противовирусные препараты

Партнерские ресурсы
Криптовалюты
Магазины
Хостинг
Разное

  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 Шаблон:Публикация
  2. ↑ 2,0 2,1 Шаблон:Публикация
  3. ↑ Шаблон:Cite journal
  4. ↑ 4,0 4,1 4,2 Шаблон:Публикация
  5. ↑ 5,0 5,1 5,2 5,3 Ошибка цитирования Неверный тег <ref>; для сносок :1 не указан текст
  6. ↑ 6,0 6,1 Шаблон:Публикация
  7. ↑ Шаблон:DailyMed
  8. ↑ Шаблон:Cite press release
  9. ↑ 9,0 9,1 9,2 Шаблон:Cite press release
  10. ↑ 10,0 10,1 Шаблон:Cite web
  11. ↑ Шаблон:Cite press release
  12. ↑ Шаблон:Cite web
  13. ↑ Шаблон:Cite web
  14. ↑ 14,0 14,1 14,2 14,3 14,4 Ошибка цитирования Неверный тег <ref>; для сносок FDA PR 20201123 не указан текст
  15. ↑ 15,0 15,1 15,2 Шаблон:Cite web
  16. ↑ 16,0 16,1 Шаблон:Cite web
  17. ↑ 17,0 17,1 Шаблон:Cite web
  18. ↑ Шаблон:Cite journal
  19. ↑ Шаблон:Публикация
  20. ↑ Шаблон:Cite webШаблон:Недоступная ссылка
  21. ↑ Шаблон:Публикация
  22. ↑ Шаблон:Cite journal
  23. ↑ Шаблон:Cite journal
  24. ↑ Шаблон:Cite journal
  25. ↑ Шаблон:Статья
  26. ↑ Шаблон:Cite web
  27. ↑ Шаблон:Cite web
  28. ↑ Шаблон:Cite web
Источник — http://wikihandbk.com/ruwiki/index.php?title=Русская_Википедия:Балоксавир_марбоксил&oldid=9091309