Первоначально область населяло фракийское племя Шаблон:Нп5, чьим родоначальником был мифологический сын богов Гелиоса и ГеиШаблон:Нп5. Исторически первой греческой колонией в Бисалтии был Аргил. На момент вторженияармииперсов в 480 году Шаблон:Донэ под командованием Ксеркса I в Грецию оно было независимым и даже имело собственного царя. Геродот передаёт легенду о том, как царь бисалтов отказался подчиниться и бежал в Родопские горы. Он также запретил сыновьям присоединиться к персам. Царевичи ослушались отца и отправились в поход. По возвращении их домой царь приказал ослепить ослушавшихся сыновейШаблон:SfnШаблон:Sfn.
Бисалтия была подчинена Македонии во время правления Александра I. По всей видимости, племя бисалтов, которое населяло эти области, отказалось подчиняться персам и ушло в Родопские горыШаблон:Sfn. Часть бисалтов нашло убежище на Афонском полуостровеШаблон:SfnШаблон:Sfn. Александр воспользовался их исчезновением и занял обезлюдевшие области Бисалтии и Крестонии, в том числе и богатую серебром гору ДисоронШаблон:Sfn. После захвата этих территорий Александр начал чеканить собственную монету, которая была подражанием бисалтийским — одних из первых в регионеШаблон:Sfn.
Македонские цари периодически теряли, а затем возвращали контроль над областью Бисалтии. Однако точные даты и предшествующие события неизвестны. Такие выводы историки делают на основании нумизматических находок. При потере серебряных рудников Бисалтии и Крестонии качество македонских монет закономерно ухудшалосьШаблон:Sfn.
В середине V века Шаблон:Донэ область стали колонизировать афиняне. В 451 году Шаблон:ДонэПерикл отправил в область бисалтов тысячу поселенцев, которые основали поселение Шаблон:Нп5Шаблон:SfnШаблон:Sfn В 446 году Шаблон:Донэ появилась новая колония Шаблон:Нп5. В 437/436 году Шаблон:Донэ афиняне основали чрезвычайно важный в стратегическом плане полис Амфиполь. Политика Афин угрожала интересам Македонии, так как контроль над Стримоном лишал государство возможности вести полноценную торговлю корабельным лесом и смолой, которые перевозили из горных районов по руслу реки. Также под угрозой оказывались серебряные рудники. На первых этапах афинской колонизации македонский царь Пердикка II был слишком слаб, чтобы каким-то образом противодействовать Афинам. Лишь противостояние Афин со Спартой и начало Пелопоннесской войны позволило Пердикке II устранить угрозу обладания Бисалтией со стороны греческих государствШаблон:Sfn.
