Русская Википедия:Вемурафениб
Вемурафениб — ингибитор BRAF-киназ с активирующими мутациями в кодоне V600E, разработанный компанией Plexxikon (теперь часть Daiichi-Sankyo) и компанией Genentech для лечения поздних стадий меланомы[1]. Наименование вемурафениб происходит от V600E mutated BRAF inhibition. Распространяется под торговой маркой Зелбораф (Zelboraf).
Допуск к применению
17 августа 2011 года вемурафениб был допущен FDA к применению для лечения поздних стадий меланомы[2], став первым препаратом, созданным на основе Шаблон:Нп5, получившим одобрение регулятора[3].
15 февраля 2012 года вемурафениб был допущен к применению Министерством здравоохранения Канады[4].
20 февраля 2012 года Европейская комиссия допустила к применению вемурафениб в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с мутацией BRAF V600E, страдающих неоперабельной или метастатической меланомой, наиболее агрессивной формой рака кожи[5].
Механизм действия
Вемурафениб вызывает запрограммированную смерть клетки в клеточной линии меланомы[6].
Вемурафениб работает только в меланоме пациентов, у которых заболевание было вызвано мутацией V600E BRAF, то есть если на аминокислотной последовательности ДНК, кодирующей белок B-Raf, в позиции № 600 нормальный валин заменён на глутаминовую кислоту[7]. Около 60 % меланом вызваны этой мутацией. Препарат так же эффективен против редкой мутации V600K в том же гене. Клетки меланомы без этих мутаций не ингибируются вемурафенибом; препарат парадоксально стимулирует нормальный B-Raf белок и может способствовать росту опухоли в таком случае[8][9].
Устойчивость
Были обнаружены три механизма устойчивости к вемурафенибу (покрытие 40 % случаев):
- В раковых клетках происходит гиперэкспрессия гена клеточного поверхностного белка PDGFRB, создавая альтернативный путь для выживания.
- Второй онкоген под названием NRAS видоизменяется, повторно активируя нормальный путь выживания BRAF[10].
- Секреция стромальными клетками фактора роста гепатоцита (HGF)[11][12].
Клинические испытания
В фазе I клинических исследований вемурафенибу (тогда он был известен как PLX4032) удалось снизить количество раковых клеток в более чем половине группы из 16 пациентов с меланомой. В опытной группе среднее время выживания увеличилось на 6 месяцев по сравнению с контрольной группой[13][14][15][16].
На втором этапе исследования, которое проходило на пациентах с мутацией V600E в B-Raf, примерно в 80 % случаев удалось добиться частичной или полной регрессии. Регрессия длилась от 2 до 18 месяцев[17].
В начале 2010 года начался I этап испытаний[18] для солидных опухолей (включая колоректальный рак), II фаза испытаний (для метастазирующей меланомы) продолжаются[19].
Фаза III клинических испытаний (по сравнению с дакарбазином) у пациентов с ранее не получавших лечения метастатической меланомы показала улучшение показателей общей и безрецидивной выживаемости[20].
В июне 2011 года положительные результаты были зафиксированы в III фазе исследования при лечении меланомы, вызванной мутацией BRIM3 BRAF[21]. В 2012 году были получены обновлённые хорошие результаты по лечению этой формы меланомы[22].
В следующих исследованиях проведено испытание комбинаций вемурафениба с GDC-0973 (Шаблон:Iw), с МЕК-ингибиторами[21]. После хороших результатов, полученных в 2014 году, эти комбинации были представлены для одобрения в EC и FDA[23].
В январе 2015 года получены результаты испытания эффективности вемурафениба по сравнению с комбинацией дабрафениба с траметинибом для метастатической меланомы[24].
Побочные эффекты
При максимальной переносимой дозе (МПД) по 960 мг дважды в день 31 % больных получили поражение кожи, которое могло потребовать хирургического удаления[1]. Во второй фазе исследований участвовали 132 пациента; наиболее частыми побочными эффектами были боль в суставах (у 58 % больных), сыпь на коже (у 52 %), фоточувствительность (у 52 %). Для того, чтобы уменьшить проявление побочных эффектов, у 45 % пациентов была изменена дозировка. Медиана суточной дозы составила 1750 мг, (91 % от МПД)[25].
В апреле 2013 года испытания эффективности комбинации ипилимумаба с вемурафенибом были остановлены из-за признаков печёночной токсичности[26].
Примечания
Ссылки
- ↑ 1,0 1,1 Шаблон:Cite pmid
- ↑ Шаблон:Cite press release
- ↑ Шаблон:Cite pmid
- ↑ Notice of Decision for ZELBORAF Шаблон:Webarchive
- ↑ Шаблон:Cite web
- ↑ Шаблон:Cite pmid
- ↑ Шаблон:Cite pmid
- ↑ Шаблон:Cite pmid
- ↑ Шаблон:Cite pmid
- ↑ Шаблон:Cite pmid
- ↑ Шаблон:Cite pmid
- ↑ Шаблон:Cite pmid
- ↑ Шаблон:Cite news
- ↑ Шаблон:Cite news
- ↑ Шаблон:Cite pmid
- ↑ Шаблон:Cite web
- ↑ Шаблон:Cite pmid
- ↑ Шаблон:Cite web
- ↑ Шаблон:Cite web
- ↑ Шаблон:Cite press release
- ↑ 21,0 21,1 Шаблон:Cite news
- ↑ Шаблон:Cite web
- ↑ Cobimetinib at exelixis.com Шаблон:Wayback
- ↑ Шаблон:Cite web
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Cite news
