Русская Википедия:Дегидрогеназный комплекс разветвлённых α-кетокислот

Материал из Онлайн справочника
Перейти к навигацииПерейти к поиску

Дегидрогеназный комплекс разветвлённых α-кетокислот, также дегидрогеназа α-кетокислот с разветвлённой цепью (Шаблон:Lang-en сокр. BCKDC или BCKDH комплекс) — мультиферментный комплекс, локализованный на внутренней мембране митохондрий[1]. Данный комплекс катализирует реакцию окислительного декарбоксилирования разветвлённых α-кетокислот с короткой углеродной цепью. Дегидрогеназный комплекс структурно аналогичен пируватдегидрогеназному и α-кетоглутаратдегидрогеназному комплексам, образуя вместе с ними семейство митохондриальных ферментов, участвующих в окислительном декарбоксилировании α-кетокислот.

Функции

Файл:Overall reaction catalyzed by the branched-chain alpha-ketoacid dehydrogenase complex.png
Общая реакция, катализируемая дегидрогеназным комплексом альфа-кетокислот с разветвлённой цепью. Буквой R обозначены радикалы, соответствующих разветвлённых аминокислот.

В тканях животных и человека данный комплекс катализирует необратимую стадию[2] деградации аминокислот с разветвлённой цепью (BCAA) — L-изолейцина, L-валина и L-лейцина, воздействуя на их дезаминированные производные (L-2-кето-3-метилвалерат, 2-кетоизовалерат и 2-кетоизокапроат соответственно), и превращая их в КоА-эфиры: α-метилбутирил-КоА, изобутирил-КоА и изовалерил-КоА соответственно[3] [4][5][6]. У бактерий этот ферментный комплекс участвует в синтезе разветвлённых длинноцепочечных жирных кислот[7]. У растений он участвует в синтезе разветвлённых длинноцепочечных углеводородов.

Структура

Данный комплекс состоит из трёх ферментных субъединиц (E1, E2 и Е3). Они используют в катализе следующие коферменты: тиаминпирофосфат, липоат, кофермент А, FAD (простетическая группа) и NAD+.

  Ферменты     Сокращение    

Коферменты  

  3-Метил-2-оксобутаноат дегидрогеназа
  Шаблон:N° EC : décarboxylase 		E1   Тиаминпирофосфат
  (TПФ)
  Дигидролипоилтрансацилаза
  Шаблон:N° EC : acyltransférase 		E2   Липоамид / Дигидролипоамид
  Кофермент A (CoA-SH)
  Дигидролипоилдегидрогеназа
  Шаблон:N° EC : oxydo-réductase 		E3   Флавинадениндинуклеотид (FAD)
  Никотинамидадениндинуклеотид (NAD+)  
Шаблон:Clr

Субъединица Е1

Субъединица Е1 — 3-метил-2-оксобутаноат дегидрогеназа или дегидрогеназа разветвлённых α-кетокислот (КФ 1.2.4.4) использует в качестве кофермента тиаминпирофосфат (ТПФ). E1 катализирует как декарбоксилирование α-кетокислоты, так и последующее восстановительное ацилирование липоильной части (другого каталитического кофактора), ковалентно связанной с E2.

Субъединица Е2

Субъединица Е2 (КФ 2.3.1.168) — дегидролипоилтрансацилаза, катализирует перенос ацильной группы от липоильной на молекулу кофермента A (стехиометрический кофактор)[8].

Субъединица Е3

Субъединица Е3 или дегидролипоилдегидрогеназа (КФ 1.8.1.4) — представляет собой флавопротеин, и он повторно окисляет восстановленные липоилсерные остатки E2 с использованием FAD (каталитический кофактор) в качестве окислителя. Затем FAD передаёт протоны и электроны на NAD+ (стехиометрический кофактор) для завершения цикла реакции.

Механизм катализа

Как упоминалось ранее, основная функция дегидрогеназного комплекса у млекопитающих заключается в катализе необратимого этапа катаболизма аминокислот с разветвлённой цепью. Однако BCKDC имеет относительно широкую специфичность, также окисляя 4-метилтио-2-оксобутират и 2-оксобутират со сравнимыми скоростями и с аналогичными значениями Km, что и для его аминокислотных субстратов с разветвлённой цепью[9]. BCKDC также будет окислять пируват, но при такой медленной скорости эта побочная реакция имеет очень малое физиологическое значение[10][11].

Механизм реакции следующий[12]. Обратите внимание на то, что любая из нескольких α-кетокислот с разветвлённой цепью может быть использована в качестве исходного вещества; в этом примере α-кетоизовалерат был произвольно выбран в качестве субстрата дегидрогеназного комплекса.

ПРИМЕЧАНИЕ. Стадии 1 и 2 протекают в домене E1.

Стадия 1: α-кетоизовалерат объединяется с тиаминпирофосфатом (ТПФ) и затем декарбоксилируется.

Файл:BCKDC catalytic mechanism step 1.png
Присоединение α-кетоизовалерата к ТПФ и последующее декарбоксилирование.

Стадия 2: 2-метилтилпропанол-TПФ окисляется с образованием ацильной группы при одновременном переносе её на липоильный кофактор субъединицы E2. Обратите внимание, что TПФ регенерируется.

Файл:BCKDC catalytic mechanism step 2.png
Одновременный процесс окисления 2-метилпропанол-ТПФ, с образованием ацильного остатка и его перенос на липоат Также происходит регенерация ТПФ.

ПРИМЕЧАНИЕ: Ацилированное липоильное плечо теперь покидает E1 и переходит на активный сайт E2, где происходит стадия 3.

Стадия 3: На субъединице Е2 происходит перенос ацильной группы на молекулу кофермента А.

Файл:BCKDC catalytic mechanism step 3.png
Перенос ацильной группы на КоА.

ПРИМЕЧАНИЕ: уменьшенное липоильное плечо теперь переходит на субъединицу E3, где происходят стадии 4 и 5.

Стадия 4: Окисление липоильной части коферментом FAD, как показано на рисунке.

Файл:BCKDC catalytic mechanism step 4.png
Окисление липоильного фрагмента коферментом FAD.

Стадия 5: Реокисление молекул FADH2 до FAD с образованием NADH:

FADH2 + NAD+ = FAD + NADH•Н

Заболевания, связанные с дефектами комплекса

Дефицит любого из ферментов этого комплекса, а также ингибирование комплекса в целом приводит к накоплению в организме аминокислот с разветвлённой цепью и их производных, в частности кетокислот, которые приводят к патологии, известной как болезнь кленового сиропа или лейциноз. Кетокислоты придают специфический сладкий запах (схожий с карамелью или жжённым сахаром) выделениям организма (таким как ушная сера и моча), откуда и следует название заболевания[13]. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу и относится к так называемым орфанным (редким) заболеваниям.

Данный ферментный комплекс является аутоантигеном (собственный антиген, который приобрёл чужеродную специфичность), распознаваемым при первичном билиарном циррозе, острой форме печеночной недостаточности. Антитела, по-видимому, распознают окисленный белок, возникший в результате воспалительных иммунных реакций. Некоторые из этих воспалительных реакций объясняются чувствительностью к глютену[14]. Другие митохондриальные аутоантигены включают пируватдегидрогеназу и оксоглутаратдегидрогеназу с разветвлённой цепью, которые являются антигенами, распознаваемыми антимитохондриальными антителами (AMA).

Мутации гена BCKDK, продукт которого в норме регулирует работу комплекса, могут вызывать его повышенную активность, приводящую к недостаточности аминокислот с разветвлённой цепью. Заболевание было впервые описано в 2012 году под названием «недостаточность киназы дегидрогеназы кетокислот с разветвлённой цепью».[15] У пациентов отмечается задержка развития, симптомы аутизма, развиваются эпилептические приступы.

Примечания

Шаблон:Примечания

Партнерские ресурсы
Криптовалюты
Магазины
Хостинг
Разное

  1. ↑ Шаблон:Cite journal
  2. ↑ Шаблон:Cite journal
  3. ↑ Шаблон:Cite book
  4. ↑ Шаблон:Cite journal
  5. ↑ Шаблон:Cite journal
  6. ↑ Шаблон:Cite journal
  7. ↑ Шаблон:Cite journal
  8. ↑ Шаблон:Cite journal
  9. ↑ Шаблон:Cite journal
  10. ↑ Шаблон:Cite journal
  11. ↑ Шаблон:Cite journal
  12. ↑ Berg, Jeremy M., John L. Tymoczko, Lubert Stryer, and Lubert Stryer. Biochemistry. 6th ed. New York: W.H. Freeman, 2007. 478-79. Print.
  13. ↑ Шаблон:Cite journal
  14. ↑ Шаблон:Cite journal
  15. ↑ Шаблон:Cite journal
Источник — http://wikihandbk.com/ruwiki/index.php?title=Русская_Википедия:Дегидрогеназный_комплекс_разветвлённых_α-кетокислот&oldid=9695825