Русская Википедия:Дипиридамол
Шаблон:Drugbox Дипиридамол (лат. Dipyridamolum, 2,2',2'',2'''-[(4,8-Ди-1-пиперидинилпиримидо[5,4-d]пиримидин- 2,6-диил)динитрило]тетракис[этанол]) — лекарственное средство, вызывающее вазодилатацию, выпускается под торговыми названиями Курантил, Персантин, Саномил-Сановель[1][2]. Используется как антиагрегант, который ингибирует агрегацию тромбоцитов[3]; как аденозинергическое средство, влияющее на метаболизм аденозина; как ангиопротектор и корректор микроциркуляции[1].
Применение в медицине
Дипиридамол обладает различными фармакологическими действиями, среди которых: антиагрегационные, антиадгезивное, вазодилатирующие и др.
Вазодилатирующие свойства используются для расширения кровеносных сосудов у людей с заболеванием периферических артерий и ишемической болезнью сердца[4]. Доказано, что дипиридамол снижает легочную гипертензию без значительного падения системного артериального давления. Увеличивает перфузию миокарда и функцию левого желудочка у пациентов с ишемической кардиомиопатией. Это приводит к снижению количества рецепторов тромбина и PECAM-1 на тромбоцитах у пациентов с инсультом.
Противовоспалительное действие обусловлено тем, что дипиридамол ингибирует образование провоспалительных цитокинов (MCP-1, MMP-9) in vitro и приводит к снижению hsCRP у пациентов. Также подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток in vivo и незначительно увеличивает проходимость синтетических трансплантатов для артериовенозного гемодиализа без посторонней помощи[5] и увеличивает высвобождение тканевого активатора плазминогена из эндотелиальных клеток микрососудов головного мозга. Это приводит к увеличению 13-гидроксиоктадекадиеновой кислоты и уменьшению 12-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты в субэндотелиальном матриксе и снижению тромбогенности субэндотелиального матрикса. Предварительная обработка уменьшила реперфузионное повреждение у добровольцев.
Антиагрегационное действие заключается в том, что циклический аденозинмонофосфат ухудшает агрегацию тромбоцитов, а также вызывает расслабление гладких мышц артериол. Хроническая терапия не показала значительного падения системного артериального давления.
Противовирусное действие дипиридамола обусловлено подавлением репликации РНК менговируса[6]. По китайским исследованиям ингибирует протеазу Mpro вируса SARS-CoV-2 (IC50 ~100nM)[7], подавляет его репликацию и улучшает течение COVID-19[8].
Также дипирадимол используют для стресс-тестирования миокарда в качестве альтернативы методам стресса, вызванным физической нагрузкой, таким как беговые дорожки.
Инсульт
Комбинация дипиридамола и аспирина (ацетилсалициловая кислота / дипиридамол) одобрена FDA для вторичной профилактики инсульта и имеет риск кровотечения, равный риску кровотечения при использовании одного аспирина[4]. Абсорбция дипиридамола зависит от pH, и сопутствующее лечение препаратами, подавляющими кислотность желудочного сока (такими как ингибитор протонной помпы), будет препятствовать абсорбции жидких и простых таблеток[9][10]. Препараты с модифицированным высвобождением забуферены, и абсорбция не нарушена[11][12].
Однако он не лицензирован в качестве монотерапии для профилактики инсульта, хотя Кокрейновский обзор показал, что дипиридамол может снизить риск дальнейших сосудистых событий у пациентов, поступивших после церебральной ишемии[13].
Была исследована тройная терапия аспирином, клопидогрелом и дипиридамолом, но эта комбинация привела к увеличению числа побочных эффектов кровотечения[14].
Расширение сосудов происходит в здоровых артериях, тогда как стенозированные артерии остаются суженными. Это создает феномен «кражи», при котором коронарное кровоснабжение расширенных здоровых сосудов увеличивается по сравнению со стенозированными артериями, что затем может быть обнаружено с помощью клинических симптомов боли в груди, электрокардиограммы и эхокардиографии, когда это вызывает ишемию.
Имеются данные, позволяющие предположить, что введение ингибиторов тромбоцитов, таких как АСК (ASA) или АСК / Дипирамидол (DIP), приведет к улучшению проходимости венозных и протезных трансплантатов по сравнению с отсутствием лечения. Однако пациенты с протезным трансплантатом могут получить больше пользы от введения ASA или ASA / DIP, чем пациенты с венозным трансплантатом, но это требует дальнейшего исследования. Результаты этого обзора следует интерпретировать с осторожностью из-за проблем с единицей анализа, описанных в обзоре, а также из-за того факта, что многие из сравнений были представлены только в одном исследовании, и что дозировки часто различались между исследованиями[15][16].
Неоднородность потока (необходимый предшественник ишемии) может быть обнаружена с помощью гамма-камер и ОФЭКТ с использованием агентов ядерной визуализации, таких как таллий-201, Tc99m-тетрофосмин и Tc99m-Sestamibi. Однако относительные различия в перфузии не обязательно означают какое-либо абсолютное уменьшение кровоснабжения ткани, снабжаемой стенозированной артерией.
Другое использование
Дипиридамол также имеет немедицинское применение в лабораторных условиях, например, для ингибирования роста кардиовирусов в культуре клеток.
Лекарственные взаимодействия
Из-за своего действия в качестве ингибитора фосфодиэстеразы дипиридамол, вероятно, усиливает действие аденозина. Это происходит за счет блокирования переносчика нуклеозидов, через который аденозин попадает в эритроцитарные и эндотелиальные клетки[17].
Согласно рекомендациям Ассоциации анестезиологов Великобритании и Ирландии от 2016 года, дипиридамол считается не вызывающим риска кровотечения при нейроаксиальной анестезии и блокаде глубоких нервов. Следовательно, не требуется прекращение приема перед анестезией с помощью этих методов, и его можно продолжать принимать с установленными катетерами для блокады нервов[18].
Свойства
Опосредует вазодилатацию коронарных артерий, подавляя обратный захват и, таким образом, обеспечивая накопление аденозина в гладких мышцах сосудов[1] Конкурентно ингибирует аденозиндезаминазу, способствуя накоплению аденозина, участвующего в регуляции коронарного кровотока, а также способности тромбоцитов к агрегации и адгезии. Блокирует фосфодиэстеразу и увеличивает содержание в клетках цАМФ. Как производное пиримидина, Курантил является индуктором интерферона и оказывает модулирующее действие на функциональную активность системы интерферона[19][2].
Внутривенное введение дипиридамола как мощного сосудорасширяющего средства используют при исследованиях пациентов с подозрением на заболевание коронарной артерии методами эхокардиографии, сцинтиграфии таллия и радионуклидной вентрикулографии, качестве альтернативы физическим упражнениям[20]. В случае необходимости, вызванную дипиридамолом вазодилатацию можно достаточно быстро прекратить с помощью аминофиллина (в качестве антидота)[21]
Дипиридамол обладает способностью значительно ингибировать размножение представителей вирусных семейств Picornaviridae, Togaviridae, Orthomyxoviridae, Paramyxoviridae, Herpetoviridae и Poxviridae, а также Chlamydiaceae (агент аборта овец)[22]. Это связано с тем что дипиридамол специфически ингибирует синтез вирусной РНК[23] ингибируя поглощение нуклеозидов[24][25]. Помимо этого обнаружено что дипиридамол возможно ингибирует основную протеазу вируса COVID-19[26] В доклинических исследованиях он защищал мышей от вирусной пневмонии уменьшая степень гиперкоагуляции, которая возникает из-за инфекции COVID-19, а также стимулируя ответ интерфероном типа I на инфекцию[27] Поэтому предложено использовать его для лечения больных пневмонией из-за SARS-CoV-2 инфекции[27] Тем более, что у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2 значительно повышены концентрации D-димеров, что свидетельствует о таком нарушении, как ДВС-синдром (синдром внутрисосудистого свертывания)[28]. Назначение дипиридамола в качестве антиагреганта оправдано и в связи с тем, что одной из причин полиорганной недостаточности и пневмонии при COVID-19 являются микротромбы образующиеся из-за изменений свертываемости крови, активации тромбоцитов и дисфункции артерий[29][30] Кроме того он, снижая уровень таких провоспалительных цитокинов как IL-6, снижает воспаление[25]
Передозировка
Передозировку дипиридамола можно лечить с помощью аминофиллина или кофеина, который отменяет его расширяющее действие на кровеносные сосуды. Рекомендуется симптоматическое лечение, возможно, включая вазопрессоры. Следует рассмотреть возможность промывания желудка. Поскольку дипиридамол сильно связывается с белками, диализ вряд ли принесет пользу.
Механизмы действия
Дипиридамол обладает двумя известными эффектами, действующими через разные механизмы действия:
- Дипиридамол ингибирует ферменты фосфодиэстеразы, которые обычно расщепляют цАМФ (повышая клеточные уровни цАМФ и блокируя агрегацию тромбоцитов, ответ[4] на АДФ) и / или цГМФ.
- Дипиридамол подавляет клеточный обратный захват аденозина тромбоцитами, эритроцитами и эндотелиальными клетками, что приводит к увеличению внеклеточной концентрации аденозина.
Экспериментальные исследования
Дипиридамол в настоящее время перепрофилируется для лечения заболеваний глазной поверхности. К ним относятся птеригиум и болезнь сухого глаза. Первый отчет о пользе местного применения дипиридамола при лечении птеригиума был опубликован в 2014 году[31]. Последующий отчет о результатах у 25 пациентов, принимавших местный дипиридамол, был представлен в 2016 году[32].
См. также
Примечания
Литература
- Balakumar, P., Nyo, Y. H., Renushia, R., Raaginey, D., Oh, A. N., Varatharajan, R., & Dhanaraj, S. A. (2014). Classical and pleiotropic actions of dipyridamole: Not enough light to illuminate the dark tunnel?. Pharmacological research, 87, 144—150. Шаблон:PMID Шаблон:DOI
- Дипиридамол Шаблон:Wayback. Описание препарата в справочнике Видаль.
- Дипиридамол (Dipyridamole) Шаблон:Wayback. Описание препарата в РЕГИСТРE ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ РОССИИ® (РЛС®)
Ссылки
- Антитромбоцитарные средства для предотвращения тромбоза после шунтирования периферических артерий / Cochrane
- ↑ 1,0 1,1 1,2 Dipyridamole Шаблон:Wayback in Drugs.com monograph
- ↑ 2,0 2,1 Kerndt, C., & Nagalli, S. (2020). Dipyridamole. In StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing. Шаблон:PMID
- ↑ Eisert, W. G. (2012). Dipyridamole in antithrombotic treatment. In Antiplatelet Therapy in ACS and A-Fib (Vol. 47, pp. 78-86). Karger Publishers. Шаблон:PMID Шаблон:DOI
- ↑ 4,0 4,1 4,2 Шаблон:Cite journal
- ↑ Шаблон:Cite journal
- ↑ Dipyridamole in the laboratory: Шаблон:Cite journal
- ↑ Шаблон:Cite web
- ↑ Шаблон:Cite web
- ↑ Russell TL, Berardi RR, Barnett JL, O’Sullivan TL, Wagner JG, Dressman JB. pH-related changes in the absorption of "dipyridamole" in the elderly. Pharm Res (1994) 11 136–43.
- ↑ Derendorf H, VanderMaelen CP, Brickl R-S, MacGregor TR, Eisert W. "Dipyridamole" bioavailability in subjects with reduced gastric acidity. J Clin Pharmacol (2005) 45, 845–50.
- ↑ Шаблон:Cite web
- ↑ Шаблон:Cite book
- ↑ Шаблон:Cite journal
- ↑ Шаблон:Cite journal
- ↑ Шаблон:Cite web
- ↑ Шаблон:Cite web
- ↑ Gamboa A, Abraham R, Diedrich A, Shibao C, Paranjape SY, Farley G, et al. Role of adenosine and nitric oxide on the mechanisms of action of dipyridamole. Stroke. 2005;36(10):2170-2175.
- ↑ AAGBI Guidelines Neuraxial and Coagulation June 2016
- ↑ Курантил Шаблон:Wayback. Энциклопедия лекарств
- ↑ CASTELLO, R., & LABOVITZ, A. J. (1992). Dipyridamole echocardiography. Echocardiography, 9(1), 117—128. Шаблон:PMID Шаблон:DOI
- ↑ Picano, E., Lattanzi, F., Masini, M., Distante, A., & L’Abbate, A. (1988). Aminophylline termination of dipyridamole stress as a trigger of coronary vasospasm in variant angina. The American journal of cardiology, 62(10), 694—697. Шаблон:PMID Шаблон:DOI
- ↑ Tonew, M., Tonew, E., & Mentel, R. (1977). The antiviral activity of dipyridamole. Acta virologica, 21(2), 146—150. Шаблон:PMID
- ↑ Fata-Hartley, C. L., & Palmenberg, A. C. (2005). Dipyridamole reversibly inhibits mengovirus RNA replication. Journal of virology, 79(17), 11062-11070. Шаблон:DOI Шаблон:PMC Шаблон:PMID
- ↑ Thomé, M. P., Borde, C., Larsen, A. K., Henriques, J. A., Lenz, G., Escargueil, A. E., & Maréchal, V. (2019). Dipyridamole as a new drug to prevent Epstein-Barr virus reactivation. Antiviral Research, 172, 104615. Шаблон:PMID Шаблон:DOI
- ↑ 25,0 25,1 Ramakers, B. P., Riksen, N. P., Stal, T. H., Heemskerk, S., van den Broek, P., Peters, W. H., … & Pickkers, P. (2011). Dipyridamole augments the antiinflammatory response during human endotoxemia. Critical care, 15(6), R289. Шаблон:Doi Шаблон:PMC Шаблон:PMID
- ↑ Aly O.M. (2020): Molecular Docking Reveals the Potential of Aliskiren, Dipyridamole, Mopidamol, Rosuvastatin, Rolitetracycline and Metamizole to Inhibit COVID-19 Virus Main Protease. ChemRxiv. Preprint. https://doi.org/10.26434/chemrxiv.12061302.v1
- ↑ 27,0 27,1 Liu, X., Li, Z., Liu, S., Sun, J., Chen, Z., Jiang, M., … & Shi, Y. (2020). Potential therapeutic effects of dipyridamole in the severely ill patients with COVID-19. Acta Pharmaceutica Sinica B. [Epub ahead of print] Шаблон:Doi Шаблон:PMC Шаблон:PMID
- ↑ Shah, S., Shah, K., Patel, S. B., Patel, F. S., Osman, M., Velagapudi, P., … & Garg, J. (2020). Elevated D-Dimer Levels are Associated with Increased Risk of Mortality in COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis. medRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.04.29.20085407
- ↑ Violi, F., Pastori, D., Cangemi, R., Pignatelli, P., & Loffredo, L. (2020). Hypercoagulation and Antithrombotic Treatment in Coronavirus 2019: A New Challenge. Thrombosis and Haemostasis. Шаблон:PMID Шаблон:DOI
- ↑ Sigurd F. Lax et al. (2020). Pulmonary Arterial Thrombosis in COVID-19 With Fatal Outcome: Results From a Prospective, Single-Center, Clinicopathologic Case Series Шаблон:Wayback, Annals of Internal Medicine Шаблон:DOI
- ↑ Шаблон:Cite journal
- ↑ Шаблон:Cite web