Русская Википедия:Ингибиторы белка NS5A
Ингибиторы белка NS5A относятся к классу противовирусных препаратов прямого действия. Они направлены на белок NS5A вируса гепатита С. Их развитие является кульминацией более глубокого понимания жизненного цикла вируса[1][2]. Однако, их механизм действия сложен и не полностью изучен.
Ингибиторы белка NS5A должны быть использованы совместно с дополнительными противовирусными препаратами, так как они быстро приводят к развитию мутаций устойчивых к препарату[3].
Механизм действия
Вирус гепатита С — одноцепочечный РНК-вирус. Его репликация была исследована в гепатоцитах человека и шимпанзе. Транслируется один сложный белок вируса, который затем расщепляется клеточными и вирусными протеазами на три Шаблон:Iw и семь Шаблон:Iw (p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, и NS5B)[4][5].
Ингибиторы белка NS5A приводят к значительному снижению РНК вируса гепатита C в крови и рассматриваются как мощный антивирусный препарат. Механизм их действия не полностью понят[6].
Большинство исследований сходятся в том, что эти ингибиторы действуют на двух основных этапах жизненного цикла вируса гепатита C: репликации геномной РНК и сборки вириона. Другие исследования предлагают фактор изменения клеток-хозяев, как возможный третий механизм[7].
По-видимому, ингибиторы белка NS5A препятствуют образованию новых комплексов репликации в результате постепенного замедления синтеза вирусной РНК. Влияние на ранее сформированные комплексы еще не выяснено[8].
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что ингибиторы белка NS5A изменяют расположение белка NS5A внутри клетки. Это может привести к нарушению сборки вирусов. Некоторые исследования показали, что ингибирование вирусной сборки играет ключевую роль в сокращении вирусной репликации РНК[9].
Исследования показали, что ингибиторы белка NS5A блокируют формирование перепончатой сети, которая защищает вирусный геном и особенности основных сайтов для вирусной репликации и сборки[10]. Этот механизм считается независимым от репликации РНК, но в нём могут быть задействованы ингибиторы белка NS5A, блокирующие формирование PI4KIIIα-NS5A-комплекса, необходимого для синтеза PI4P, что приводит к снижению целостности перепончатой сети, и, следовательно, уменьшению репликации РНК вируса гепатита C[11].
История
Разработка противовирусных препаратов, способных мешать белкам, ответственным за репликацию вируса, тесно связана с достижениями в области технологий для создания эффективной культуры клеток, необходимых для экспериментов.
В 1999 году произошел прорыв в исследовании[12].
Первый ингибитор белка NS5A, который получил одобрение FDA в 2015 году, был даклатасвир[13]. Другие препараты были одобрены, среди них, в частности, ледипасвир, который, наряду с софосбувиром, входят в состав препарата Harvoni[14][15].
Ингибиторы белка NS5A были в центре внимания, когда они появились как часть первого лечения для вируса гепатита С в 2014 году[16]. Несмотря на недавнее появление многочисленных новых противовирусных препаратов, формирование резистентности по-прежнему вызывает озабоченность и поэтому эти ингибиторы всегда используется в сочетании с другими препаратами[17][18].
Структура
Активность ингибиторов чувствительна к изменениям в аминовой группе. Эти наблюдения показывают, что аминовая группа молекулы играет важную роль в ингибиторной активности[19].
| X | IC50 (nM) | Активность |
|---|---|---|
| >44 | Нет | |
| >44 | Нет | |
| 11 | Очень слабая | |
| 1.7 | Слабая | |
| 0.50 | Умеренная | |
| 3.7 | Слабая | |
| 0.11 | Умеренная | |
| 0.20 | Умеренная | |
| X | IC50 (nM) | Активность |
|---|---|---|
| >44 | Нет | |
| 0.071 | Умеренная | |
| 2.5 | Слабая | |
| 0.38 | Умеренная | |
| 0.20 | Умеренная | |
| 0.17 | Умеренная | |
| 0.040 | Сильная | |
| X | IC50 (nM) | Активность |
|---|---|---|
| CH2 | 0.094 | Сильная |
| CO | 0.30 | Умеренная |
| C(CH3)2 | 1.2 | Слабая |
Ссылки
- ↑ Шаблон:Cite pmid
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Cite news
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Cite pmid
- ↑ Шаблон:Cite pmid
- ↑ Шаблон:Cite pmid
- ↑ Шаблон:Статья
