Русская Википедия:Интерферон гамма

Шаблон:Infobox gene Шаблон:Infobox protein family Интерферон гамма (IFNγ) – это димеризованный растворимый цитокин, который является единственным членом класса интерферонов II типа^[1]. Э. Ф. Уилок обнаружил этот интерферон, который в начале своей истории был известен как иммунный интерферон. Он описал его как продукт человеческих лейкоцитов, стимулированных фитогемагглютинином. Впоследствии его назвали продуктом антиген-стимулированных лимфоцитов^[2]. Также было выявлено, что он продуцируется в лимфоцитах человека^[3], туберкулин-сенсибилизированных перитонеальных лимфоцитах мыши^[4], заражённых PPD; результаты показали, что полученные супернатанты ингибируют рост вируса везикулярного стоматита. Эти отчёты также содержали основные наблюдения, лежащие в основе широко применяемого в настоящее время анализа высвобождения гамма-интерферона, используемого для тестирования на туберкулёз. У людей белок IFNγ закодирован в гене IFNG^[5]^[6].

Функция

IFNγ, интерферон II типа, это цитокин, который имеет решающее значение для врождённого и приобретённого иммунитета против вирусных, некоторых бактериальных и протозойных инфекций. IFNγ является важным активатором макрофагов и индуктором экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости II класса (MHC). Аберрантная экспрессия IFNγ ассоциирована с рядом аутовоспалительных и аутоиммунных заболеваний. Важность IFNγ в иммунной системе частично обусловлена его способностью непосредственно ингибировать репликацию вируса и, самое главное, его иммуностимулирующим и иммуномодулирующим действием. IFNγ продуцируется преимущественно естественными киллерами (NK) и естественными Т-киллерами (NKT) как часть врождённого иммунного ответа, а также эффекторными Т-клетками CD4 Th1 и CD8 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL) после развития антигенспецифического иммунитета ^[7]^[8] как часть адаптивного иммунного ответа. IFNγ также продуцируется нецитотоксическими врождёнными лимфоидными клетками (ILC), семейством иммунных клеток, впервые обнаруженных в начале 2010-х годов.^[9]

Структура

IFNγ мономер состоит из ядра из шести α-спиралей и расширенной развёрнутой последовательности в С-концевой области.^[10]^[11] Это показано в структурных моделях ниже. α-спирали в ядре структуры пронумерованы от 1 до 6.

Файл:IFN2.jpeg

Рис. 1. Линейное представление мономера IFNγ в рисунке.^[11]

Биологически активный димер образуется путём антипараллельного взаимоблокирования двух мономеров, как показано ниже. В нарисованной модели один мономер показан красным цветом, другой – синим.

Файл:IFN3.jpeg

Рис. 2. Линейное представление мономера IFNγ в рисунке.^[11]

Связывание рецепторов

Файл:IFN with recep.jpeg

Рис. 3. Димер IFN, взаимодействующий с двумя молекулами рецептора IFNGR1.^[11]

Шаблон:See also Клеточные реакции на IFNγ активируются путём его взаимодействия с гетеродимерным рецептором, состоящим из рецептора интерферона гамма 1 (ИФНГР1) и рецептора интерферона гамма 2 ((ИФНГР2). Связывание IFNγ с рецептором активирует сигнальный путь JAK/STAT. IFNγ также связывается с гепарансульфат гликозаминогликаном (HS) на поверхности клетки. Однако в отличие от многих других гепарансульфатствязывающих белков, где связывание способствует биологической активности, связывание IFNγ с HS ингибирует его биологическую активность.^[12]

Структурные модели, показанные на рис. 1-3 для IFNγ^[11], все укорочены на своих С-концах 17-тью аминокислотами. Полная длина IFNγ составляет 143 аминокислоты в длину, модели - 126 аминокислот в длину. Аффиность к гепарансульфату находится исключительно в пределах удалённой последовательности из 17 аминокислот. .^[13] В этой последовательности из 17 аминокислот лежат два кластера основных аминокислот, называемых D1 и D2 соответственно.^[14] Гепарансульфат взаимодействует с обоими этими кластерами.^[12] В отсутствие гепарансульфата присутствие последовательности D1 увеличивает скорость образования комплексов IFNγ-рецепторов. ^[12] Связываясь с D1, HS может конкурировать с рецептором и препятствовать образованию активных рецепторных комплексов.

Биологическое значение взаимодействия гепарансульфатов с IFNγ неясно, однако связывание кластера D1 с HS может защитить его от протеолитического расщепления.^[14]

Биологическая активность

IFNγ секретируется T-хелперами (в частности, T_h1-клетками), цитотоксическими Т-лимфоцитами (T_C-клетки), макрофагами, эпителиоцитами слизистой оболочки и естественными киллерами. IFNγ является единственным II Типом интерферона, и серологически отличается от интерферонов I Типа; он является кислотно-лабильным, в то время как I Тип, кислотно-стабильный.

IFNγ обладает противовирусными, иммунорегулирующими и противоопухолевыми свойствами. ^[15] Он изменяет транскрипцию до 30 генов, вызывая различные физиологические и клеточные реакции.

К числу таких свойств относятся:

Способствует активности естественных клетокШаблон:Нет АИ.
Повышает антигенное проявление и лизосомную активность макрофагов.
Активирует индуцибельную синтазу оксида азота (iNOS)
Индуцирует выработку IgG2a и IgG3 из активированных плазматических B-лимфоцитов
Заставляет нормальные клетки увеличивать экспрессию молекул MHC класса I, а также MHC класса II на антигенпрезентирующих клетках быть специфичными, посредством индукции генов обработки антигена, включая субъединицы иммунопротеасомы (MECL1, LMP2, LMP7), а также TAP и ERAAP в дополнение, возможно, к прямой регуляции тяжёлых цепей MHC и самого B2-микроглобулина
Способствует адгезии и связыванию необходимых для миграции лейкоцитов
Индуцирует экспрессию внутренних факторов защиты: например, в отношении ретровирусов соответствующие гены включают TRIM5alpha, APOBEC и тетерин, представляющие непосредственно противовирусные эффекты
Простые альвеолярные макрофаги против вторичных бактериальных инфекций. ^[16]^[17]

IFNγ является основным цитокином, определяющим T_h1-клетки: T_h1 -клетки секретируют IFNγ, который, в свою очередь, заставляет более недифференцированные CD4⁺-клетки (Th0-клетки) дифференцироваться в T_h1-клетки, представляя собой петлю положительной обратной связи, подавляя дифференцировку T_h2-клеток. (Эквивалентные определения цитокинов для других клеток включает в себя: IL-4 в T_h2-клеток, IL-17 и T-хелперы 17.)

Естественные клетки и цитотоксические Т-лимфоциты также продуцируют IFNγ. IFNγ подавляет образование остеокластов, быстро деградируя RANK адапторного белка TRAF6 в сигнальном пути RANK-RANKL, который в противном случае стимулирует выработку NF-κB.

Активность в образовании гранулём

Гранулёма – это ответная реакция организма на вещество, которое он не может удалить или стерилизовать. Инфекционные причины гранулём (инфекции обычно являются наиболее распространённой причиной гранулём) включают: туберкулёз, лепра, гистоплазмоз, криптококкоз, кокцидиоидомикоз, бластомикоз и токсоплазмоз. Примерами неинфекционных гранулёматозных заболеваний являются саркоидоз, болезнь Крона, бериллиоз, гигантоклеточный артериит, гранулёматоз с полиангиитом, гранулёматоз Вегенера, лёгочные ревматоидные узелки и аспирация пищи и других твёрдых частиц в лёгкие. Инфекционная патофизиология гранулём обсуждается здесь в первую очередь.

Ключевая связь между IFNγ и гранулёмами заключается в том, что IFNγ активирует макрофаги, так что они становятся более мощными в уничтожении внутриклеточных организмов. Активация макрофагов IFN γ из _h1 –хелперов при микобактериальных инфекциях позволяет макрофагам преодолеть ингибирование созревания фаголизосом, вызванное микобактериями (оставаться живыми внутри макрофагов). Первыми шагами в формировании IFNγ -индуцированной гранулёмы являются активация T_h1-хелперов макрофагами, высвобождающими IL-1 и IL-12 в присутствии внутриклеточных патогенов, и презентация антигенов этих патогенов. Затем T_h1-хелперы объединяются вокруг макрофагов и высвобождают IFNγ, который активирует макрофаги. Впоследствии активация макрофагов вызывает цикл дальнейшего уничтожения внутриклеточных бактерий и дальнейшей презентации антигенов T_h1-хелперам с дальнейшим высвобождением IFNγ. Наконец, макрофаги окружают T_h1-хелперы и становятся фибробластоподобными клетками, ограждающими инфекцию.

Активность во время беременности

Естественные киллеры матки (NK) выделяют высокие уровни хемотаксисов, таких как IFNγ. IFNγ расширяет и истончает стенки спиральных артерий матери, чтобы усилить приток крови к месту имплантации. Это ремоделирование помогает развитию плаценты, поскольку она вторгается в матку в поисках питательных веществ. Мыши с нокаутом IFNγ не могут инициировать во время беременности нормальную модификацию децидуальных артерий. Эти модели показывают аномально низкое количество клеток или некроз децидуальной оболочки.^[18]

Производство

Рекомбинантный человеческий интерферон гамма, как дорогостоящий биофармацевтический препарат, проявляется в различных системах экспрессии, включая прокариотические, простейшие, грибковые (дрожжи), растительные, насекомые и клетки млекопитающих. Человеческий интерферон гамма обычно экспрессируется в кишечную палочку, продаваемую как ACTIMMUNE®, однако полученный продукт прокариотической экспрессионной системы не гликозилируется с коротким периодом полураспада в кровотоке после инъекции; процесс очистки от бактериальной экспрессионной системы также очень дорогостоящий. Другие системы экспрессии, такие как Pichia pastoris, не показали удовлетворительных результатов с точки зрения урожайности.^[19]^[20]

Потенциальное использование в иммунотерапии

Интерферон гамма ещё пока не одобрен для лечения ни в одной иммунотерапии рака. Однако улучшение выживаемости наблюдалось при введении интерферона гамма пациентам с раком мочевого пузыря и меланомой. Наиболее многообещающий результат был достигнут у пациенток со 2-й и 3-й стадиями рака яичников. Напротив, подчёркивалось: «Интерферон-γ, секретируемый CD8-позитивными лимфоцитами, усиливает регуляцию PD-L1 на раковых клетках яичников и способствует росту опухоли» ^[21] Исследование in vitro ИФН-гамма в раковых клетках довольно обширны, и результаты указывают на антипролиферативную активность ИФН-гаммы, приводящую к ингибированию роста или гибели клеток, обычно индуцируемой апоптозом, но иногда и аутофагией.^[19] Кроме того, известно, что у млекопитающих происходит гликозилирование рекомбинантного человеческого интерферона гамма, экспрессируемого в HEK 293, что повышает его терапевтическую эффективность по сравнению с негликозилированной формой, которая экспрессируется в кишечной палочке.^[22]

Взаимодействия

Было выяснено, что интерферон-γ взаимодействует с интерфероновым гамма-рецептором 1.^[23]^[24]

Болезни

Интерферон-γ играет решающую роль в иммунном ответе против некоторых внутриклеточных патогенов, включая болезнь Шагаса.^[25] Он также играет определённую роль в себорейном дерматите.^[26]

Регулирование

Существуют доказательства того, что экспрессия интерферона гамма регулируется псевдозависимым элементом в его 5' UTR,^[27] а также прямо или косвенно микроРНК: miR-29.^[28] Экспрессия этого интерферона регулируется через GAPDH в Т-клетках.. Это взаимодействие происходит в 3'UTR, где связывание GAPDH препятствует трансляции последовательности мРНК.^[29]

Примечания

Шаблон:Reflist

Литература

Шаблон:Цитокины

[pmid6180322-1] Шаблон:Cite journal

[pmid17838106-2] Шаблон:Cite journal

[3] Шаблон:Cite journal

[4] Шаблон:Cite journal

[pmid6403645-5] Шаблон:Cite journal

[entrez-6] Шаблон:Cite web

[entrez2-7] Шаблон:Cite web

[pmid17981204-8] Шаблон:Cite book

[9] Шаблон:Cite journal

[pmid1902591-10] Шаблон:Cite journal

[PDB_1FG9-11] 11,0 ^11,1 ^11,2 ^11,3 ^11,4 Шаблон:PDB; Шаблон:Cite journal

[pmid9556569-12] 12,0 ^12,1 ^12,2 Шаблон:Cite journal

[pmid15270718-13] Шаблон:Cite journal

[pmid1901275-14] 14,0 ^14,1 Шаблон:Cite journal

[pmid14525967-15] Шаблон:Cite journal

[16] Шаблон:Cite journal

[17] Шаблон:Cite journal

[pmid10899912-18] Шаблон:Cite journal

[Razaghi_A_2016-19] 19,0 ^19,1 Шаблон:Cite journal

[20] Шаблон:Cite journal

[21] Шаблон:Cite journal

[22] Шаблон:Cite journal

[pmid10986460-23] Шаблон:Cite journal

[pmid7673114-24] Шаблон:Cite journal

[25] Шаблон:Cite journal

[26] Шаблон:Cite journal

[27] Шаблон:Cite journal

[pmid18061676-28] Шаблон:Cite journal

[pmid23746840-29] Шаблон:Cite journal

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]

[23]

[24]

[25]

[26]

[27]

[28]

[29]

Партнерские ресурсы
Криптовалюты	Обмен криптовалют - www.bestchange.ru Криптовалютная биржа CoinEx Криптовалютная биржа Binance HIVE OS - операционная система для майнинга e4pool - Мультивалютный пул для майнинга.
Магазины	AliExpress — глобальная виртуальная (в Интернете) торговая площадка, предоставляющая возможность покупать товары производителей из КНР; computeruniverse.net - Интернет-магазин компьютеров(Промо код 5 Евро на первую покупку:FWWC3ZKQ);
Хостинг	DigitalOcean - американский провайдер облачных инфраструктур, с главным офисом в Нью-Йорке и с центрами обработки данных по всему миру;
Разное	Викиум - Онлайн-тренажер для мозга Like Центр - Центр поддержки и развития предпринимательства. Gamersbay - лучший магазин по бустингу для World of Warcraft. Ноотропы OmniMind N°1 - Усиливает мозговую активность. Повышает мотивацию. Улучшает память. Санкт-Петербургская школа телевидения - это федеральная сеть образовательных центров, которая имеет филиалы в 37 городах России. Lingualeo.com — интерактивный онлайн-сервис для изучения и практики английского языка в увлекательной игровой форме. Junyschool (Джунискул) – международная школа программирования и дизайна для детей и подростков от 5 до 17 лет, где ученики осваивают компьютерную грамотность, развивают алгоритмическое и креативное мышление, изучают основы программирования и компьютерной графики, создают собственные проекты: игры, сайты, программы, приложения, анимации, 3D-модели, монтируют видео. Умназия - Интерактивные онлайн-курсы и тренажеры для развития мышления детей 6-13 лет SkillBox - это один из лидеров российского рынка онлайн-образования. Среди партнеров Skillbox ведущий разработчик сервисного дизайна AIC, медиа-компания Yoola, первое и самое крупное русскоязычное аналитическое агентство Tagline, онлайн-школа дизайна и иллюстрации Bang! Bang! Education, оператор PR-рынка PACO, студия рисования Draw&Go, агентство performance-маркетинга Ingate, scrum-студия Sibirix, имидж-лаборатория Персона. «Нетология» — это университет по подготовке и дополнительному обучению специалистов в области интернет-маркетинга, управления проектами и продуктами, дизайна, Data Science и разработки. В рамках Нетологии студенты получают ценные теоретические знания от лучших экспертов Рунета, выполняют практические задания на отработку полученных навыков, общаются с экспертами и единомышленниками. Познакомиться со всеми продуктами подробнее можно на сайте https://netology.ru, линейка курсов и профессий постоянно обновляется. StudyBay Brazil – это онлайн биржа для португалоговорящих студентов и авторов! Студент получает уникальную работу любого уровня сложности и больше свободного времени, в то время как у автора появляется дополнительный заработок и бесценный опыт. Автор24 — самая большая в России площадка по написанию учебных работ: контрольные и курсовые работы, дипломы, рефераты, решение задач, отчеты по практике, а так же любой другой вид работы. Сервис сотрудничает с более 70 000 авторов. Более 1 000 000 работ уже выполнено. StudyBay – это онлайн биржа для англоязычных студентов и авторов! Студент получает уникальную работу любого уровня сложности и больше свободного времени, в то время как у автора появляется дополнительный заработок и бесценный опыт.