Русская Википедия:Кардиолипин
Шаблон:Вещество Кардиолипин — фосфолипид, который является важным компонентом внутренней мембраны митохондрий, липидный состав которой включает около 20 % кардиолипина[1]. Кардиолипин во внутренней мембране митохондрий клеток млекопитающих и растительных клеток[2][3] необходим для функционирования многочисленных ферментов, участвующих в энергетическом обмене. Кардиолипин также встречается в мембранах бактерий.[4]
Происхождение названия «кардиолипин» связано с открытием этого соединения: впервые кардиолипин был выделен из мышечной ткани сердца быка в начале 1940-х годов.[5]
В зарубежной биохимической литературе для кардиолипина используют сокращение «CL».
Структура
Кардиолипин представляет собой дифосфатидилглицерол: два фосфатидилглицерола соединены с глицеролом, формируя димерную структуру. Таким образом, кардиолипин имеет четыре хвоста жирных кислот и два остатка ортофосфорной кислоты. Четыре алкильных группы кардиолипина открывают широкие возможности для разнообразия. Однако в большинстве животных тканей кардиолипин содержит C18-цепи с двумя ненасыщенными связями в каждой из них.[6] Возможно, (18:2)-4 конфигурация радикальных групп является важным структурным требованием для высокой аффинности кардиолипина к белкам внутренней мембраны митохондрий млекопитающих[7], хотя, согласно некоторым исследованиям, важность этой конфигурации зависит от рассматриваемого белка.[8]
Каждый из фосфатов кардиолипина может связать один протон. При этом ионизация одного фосфата происходит при значении pH, сильно отличном от кислотности среды, при которой ионизуются обе фосфатные группы: pK1 = 3, pK2 > 7.5.[9] Поэтому при нормальных физиологических условиях (значение pH примерно равно 7) кардиолипин несёт только один отрицательный элементарный заряд. Гидроксильные группы (-OH and -O-) фосфатов образуют при этом внутримолекулярные водородные связи с центральной гидроксильной группой глицерола, формируя бициклическую резонансную структуру. Эта структура связывает один протон, который затем используется при окислительном фосфорилировании. Такая бициклическая структура «головки» кардиолипина очень компактна, и «головка» этого фосфолипида мала относительно большого «хвоста», состоящего из четырёх длинных цепей.
Метаболизм
Метаболический путь у эукариот
Кардиолипин образуется из фосфатидилглицерола(PG), который в свою очередь синтезируется из CDP-диацилглицерола(CDP-DAG ) и глицерол-3-фосфата(G3P)[10].
У дрожжей, растений и животных процесс синтеза кардиолипина, как считается, протекает в митохондриях. Первый этап — ацилирование глицерол-3-фосфата(G3P) ферментом глицерол-3-фосфат ацилтрансферазой(AGP-AT). Затем ацилглицерол-3-фосфат может быть повторно ацилирован этим же ферментом с образованием фосфатидной кислоты. Фермент CDP-DAG синтаза (фосфатидат цитидилтрансфераза) участвует в последующем превращении фосфатидной кислоты в цитидиндифосфат-диацилглицерол (CDP-DAG). Следующий этап процесса — присоединение G3P к CDP-DAG и превращение в фосфатидилглицеролфосфат (PGP) с участием фермента PGP синтазы(PGPS). Затем происходит дефосфорилирование (с помощью PTPMT1[11]) с образованием фосфатидилглицерола (PG). На последней стадии синтеза еще одна молекула CDP-DAG используется для связывания с PG, в результате чего и образуется молекула кардиолипина. Эта реакция катализируется ферментом кардиолипин синтазой (CLS), локализованной в митохондриях[2][3][12]..
Метаболический путь у прокариот
В бактериях дифосфатидилглицерол синтаза катализирует перенос фосфатидной группы одного фосфатидилглицерола на свободную 3’-гидроксильную группу другого. В некоторых физиологических условиях реакция может происходить в обратном направлении, в таком случае происходит расщепление кардиолипина.
Функции
Изменение структуры полимерных комплексов
Благодаря особенной бициклической структуре кардиолипина изменение pH и присутствие бивалентных катионов могут способствовать изменениям в его структуре. Для кардиолипина свойственно большое разнообразие различных форм образуемых им полимеров. Установлено, что наличие в присутствии Ca2+ или других бивалентных катионов у кардиолипина возможен переход из ламеллярной фазы в гексагональную (переход La-HII)[13]. Считается, что этот переход имеет непосредственную связь с процессом слияния мембран[14].
Участие в поддержании функционирования дыхательной цепи
Фермент цитохромоксидаза (комплекс IV дыхательной цепи) — большой трансмембранный белковый комплекс, обнаруженный в бактериях и митохондриях. Это последний из ферментов в цепи переноса электронов, расположенный в митохондриальной (бактериальной мембране). Комплекс IV катализирует перенос 4 электронов с 4 молекул цитохрома c на O2, в результате чего образуется две молекулы воды. Было показано, что для поддержания ферментативной активности комплекса IV необходимы 2 связанные с ним молекулы кардиолипина.
Для поддержания четвертичной структуры и функциональной активности цитохром-bc1-комплекса (комплекса III) также необходим кардиолипин.[15] АТФ-синтаза (комплекс V) также демонстрирует высокую аффинность к кардиолипину, связывая кардиолипин в соотношении 4 молекулы кардиолипина на одну молекулу комплекса V.[16]
Участие в запуске апоптоза
Кардиолипин-специфичная оксигеназа катализирует образование гидроперекиси кардиолипина, что приводит к конформационным изменениям последнего. Осуществляющееся в результате этого перемещение кардиолипина на внешнюю мембрану митохондрии[17] способствует образованию поры, через которую может выходить цитохром c. Выход цитохрома c из межмембранного пространства митохондрии в цитозоль индуцирует процесс апоптоза.
Протонная ловушка в окислительном фосфорилировании
В процессе окислительного фосфорилирования происходит перемещение протонов из матрикса митохондрии в межмембранное пространство, что обуславливает разницу в pH. Предполагается, что кардиолипин функционирует как протонная ловушка в митохондриальных мембранах, локализуя этот поток протонов и минимизируя тем самым изменения pH в межмебранном пространстве.
Эта функция объясняется особенностями структуры кардиолипина: захватывая протон, кардиолипин образует бициклическую структуру, которая несёт отрицательный заряд. Таким образом бициклическая структура может освобождать или связывать протоны для поддержания pH.[18]
Другие функции
- Транслокация холестерола с внешней на внутреннюю митохондриальную мембрану.
- Активация разрезания боковой цепи холестерина.
- Импорт белков в митохондриальный матрикс.
- Антикоагулянтная активность[19].
Клиническое значение
Болезни Альцгеймера и Паркинсона
Окислительный стресс и перекисное окисление липидов способствуют развитию потери нейронов и митохондриальной дисфункции в чёрной субстанции при развитии болезни Паркинсона, а также могут играть роль в патогенезе болезни Альцгеймера.[20][21] Как установлено, содержание кардиолипина в мозге уменьшается по мере старения[22], а последние исследования на мозге крысы показывают, что причиной этого является перекисное окисление липидов в митохондриях, подверженный окислительному стрессу. Согласно другому исследованию, биосинтез кардиолипина может быть ослаблен, приводя к восстановлению 20 % кардиолипина.[23] Наблюдается также связь с 15 % уменьшением функции комплексов I/III электрон-транспортной цепи, что считается ключевым фактором в развитии болезни Паркинсона.[24]
ВИЧ
Более 60 миллионов человек по всему миру заражены вирусом иммунодефицита человека. Гликопротеин вируса ВИЧ-1 (HIV-1) имеет по меньшей мере 4 сайта для нейтрализующих антител. Среди них мембранно-проксимальный участок особенно «привлекателен» как мишень для антител, так как он облегчает вход вируса в T-клетки и высоко консервативен в разных штаммах.[25] Однако обнаружено, что 2 антитела 2F5 и 4E10 в мембранно-проксимальном участке взаимодействуют с собственными антигенами (эпитопами), в том числе с кардиолипином.[26][27] Таким образом, затруднительно использовать такие антитела при вакцинации.[28]
Диабет
У людей, больных диабетом, сердечные приступы случаются в два раза чаще, чем у людей, не страдающих этим заболеванием. У диабетиков сердечно-сосудистая система поражается на раннем этапе заболевания, что часто заканчивается преждевременной смертью, делая сердечные заболевания основной причиной смерти людей, болеющих диабетом. Кардиолипин на ранних стадиях диабета находится в сердечной мышце в недостаточных количествах, что может быть вызвано липидо-разрушающим ферментом, который становится более активным при диабете[29].
Рак
Отто Генрих Варбург впервые предложил, что происхождение рака связано с необратимым повреждением клеточного дыхания в митохондриях, однако структурная основа такого повреждения оставалась неясной. Так как кардиолипин является важным фосфолипидом внутренней мембраны митохондрии и необходим для осуществления функции митохондрии, была предложена идея, что именно аномалии в структуре кардиолипина могут негативно сказываться на функции митохондрий и биоэнергетике. Недавнее исследование[30], которое проводилось на опухолях мозга мышей, показало, что основные аномалии во всех опухолях связаны именно со структурой кардиолипина или его содержанием.
Синдром Барта
В 2008 году доктор Кулик (Dr. Kulik) обнаружил, что все исследованные пациенты с Синдромом Барта имели нарушения в молекулах кардиолипина.[31] Синдром Барта — редкое генетическое заболевание, которое, как было установлено в 1970-е годы, может приводить к смерти в младенческом возрасте. Этот синдром обусловлен мутациями в гене TAZ, кодирующем тафазин — фермент (фосфолипид-лизофосфолипид трансацилазу), участвующий в биосинтезе кардиолипина. Этот фермент катализирует перенос линолевой кислоты с фосфатидилхолина на монолизокардиолипин и является необходимым для синтеза кардиолипина у эукариот.[32] Одним из результатов мутаций является неспособность митохондрий поддерживать необходимое производство АТФ. Ген тафазина у человека расположен в длинном плече X хромосомы (Xq28)[33], поэтому женщины-гетерозиготы не повержены синдрому Барта.
Сифилис
Кардиолипин из сердца коров используется в качестве антигена в тесте Вассермана на сифилис. Антикардиолипиновые антитела могут быть использованы для диагностики других болезней, в том числе малярии и туберкулёза.
Примечания
- ↑ D. Nelson, M. Cox. Principles of Biochemistry, 5th Ed (2008). W. H. Freeman and Company.
- ↑ 2,0 2,1 Шаблон:Статья
- ↑ 3,0 3,1 Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:СтатьяШаблон:Недоступная ссылка
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Марри Р. и др. Биохимия человека в 2 томах. Москва 2004
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Some Methodological Developments in Phospholipid Chemistry & Physico-Chemical Studies of Calcium-ion Induced Changes in Cardiolipin Vesicles Шаблон:Wayback
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Krebs, Hauser and Carafoli, Asymmetric Distribution of Phospholipids in the Inner Membrane of Beef Heart Mitochondria, Journal of Biological Chemistry, Vol. 254, No. 12, June 25, pp. 5308-5316, 1979.
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья