Русская Википедия:Корецептор
Кореце́птор (Шаблон:Lang-en) — находящийся на поверхности клетки дополнительный рецептор, который связывается с сигнальной молекулой (лигандом) в дополнение к первичному рецептору. Корецепторы Т-лимфоцитов усиливают взаимодействие T-клеточного рецептора с комплексом пептид (фрагмент антигена) + молекула главного комплекса гистосовместимости (MHC). Корецепторы нередко используются вирусами для проникновения в клетку.
Общая характеристика
Корецептор — это поверхностный рецептор, который после связывания с лигандом взаимодействует с соответствующим первичным рецептором и запускает сигнальный путь в клетке. В иммунологии и биохимии корецепторы также называют дополнительными рецепторами. У корецепторов, как правило, имеется большой внеклеточный домен, на который приходится от 76 % до 100 % всей молекулы рецептора. Именно внеклеточный домен отвечает за связывание с лигандом и формирование комплекса с первичным рецептором. В состав мотивов, отвечающих за эти функции, могут входить гликозаминогликаны, повторы EGF, остатки цистеина или домены ZP-1. Благодаря разнообразным мотивам во внеклеточным доменам корецепторы не только могут связываться с 2—9 различными лигандами, но и взаимодействовать с другими корецепторами. У большинства корецепторов нет внутриклеточного домена, и они связаны с клеточной мембраной посредством GPI-якоря, хотя у некоторых корецепторов всё же есть короткий цитоплазматический домен, лишённый киназной активности. Так как внутриклеточного домена у корецепторов чаще всего не бывает, то сами они не могут запускать сигнальные пути в клетке — это делают первичные рецепторы[1][2][3].
Лиганды, с которыми связываются корецепторы, могут быть самыми разнообразными: интерлейкины, Шаблон:Нп5, фактор роста фибробластов (FGF), трансформирующий фактор роста (TGF), фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF) и эпидермальный фактор роста (EGF). Корецепторы клеток тканей эмбриона играют важнейшую роль в образовании градиентов морфогенов, которые необходимы для правильной дифференцировки тканей. Корецепторы клеток эндотелия усиливают способность клеток к пролиферации и Шаблон:Нп5. Кроме того, корецепторы играют важную роль в функционировании иммунной системы и часто используютя вирусами для проникновения в клетку[3][2].
Примеры
Семейство CD
В семейство CD входят разнообразные рецепторы иммунных клеток[4]. Представители семейства, как правило, функционируют как корецепторы. Классическим примером может служить корецептор CD4, обеспечивающий взаимодействие T-хелпера с комплексом Шаблон:Нп5-пептид посредством T-клеточного рецептора (TCR). Корецепторы необходимы для активации иммунных клеток и программируемой клеточной гибели активированных иммунных клеток[5]. Показано, что блокада связывания корецептора CD4 с MHC-II приводит к тому, что активная T-клетка теряет возможность к программируемой гибели[6]. Корецептор CD4 состоит из четырёх иммуноглобулиноподобных доменов и заякорен в клеточной мембране посредством одного Шаблон:Нп5. Чаще всего рецепторы CD являются мономерами или димерами и выполняют широкий спектр функций. Упомянутый CD4 не только необходим для функционирования T-клеток, но и служит главным рецептором, необходимым для проникновения ВИЧ в клетку (CD4 взаимодействует с поверхностным гликопротеином Шаблон:Нп5 ВИЧ). CD28 функционирует как костимулирующий корецептор, влияющий на взаимодействие с MHC-II с TCR и CD4. Хотя CD28 усиливает выделение интерлейкина 2 T-клетками при их активация, блокада этого корецептора никак не отражается на способности T-клеток подвергаться программируемой клеточной гибели[6].
Семейство CCR
Представители семейства CCR являются рецепторами, связанными с G-белками (GPCR), и функционируют как рецепторы хемокинов. Эти рецепторы располагаются преимущественно на иммунных клетках, в особенности, T-клетках[7]. Рецепторы CCR также экспрессируют некоторые клетки нервной системы, в частности, клетки микроглии[7]. Один из наиболее изученных представителей семейства — CCR5 (и его близкий родственник CXCR4), который функционирует как корецептор для ВИЧ[7][8]. Поверхностный гликопротеин GP120 ВИЧ взаимодействует со своим главным рецептором CD4, а CCR5 формирует комплекс с CD4 и ВИЧ, позволяя вирусу проникнуть внутрь клетки. Некоторые штаммы ВИЧ в качестве корецепторов могут также использовать близкие друг к другу CCR2b, CCR3 и CCR8, однако все штаммы ВИЧ могут использовать CCR5 и близкий к нему белок CXCR4 для проникновения в клетку. CCR5, кроме того, имеет сродство к Шаблон:Нп5 (Шаблон:Lang-en) и играет роль в развитии воспалительной реакции. Роль CCR5 в возникновении воспаления хуже понятна, чем его роль в проникновении ВИЧ в T-клетку[7][8].
Клиническое значение
Так как корецепторы играют важную роль в передаче сигналов между клетками, они задействованы в развитии многих заболеваний. Мыши, нокаутные по корецепторам, чаще всего нежизнеспособны, и нокаут корецепторов, как правило, является эмбриональной или перинатальной леталью[2].
Многие заболевания, связанные с корецепторами, вызываются мутациями в кодирующей области генов, кодирующих корецепторы. Например, мутации Шаблон:Нп5, служащего корецепторами для гликопротеинов пути Wnt, которые регулируют Шаблон:Нп5, приводят к пониженной костной массе и развитию остеопороза[9]. Некоторые случаи гигантизма могут быть связаны с корецептором, известным как Шаблон:Нп5[2].
Белок CEACAM1 (от Шаблон:Lang-en) функционирует как корецептор, необходимый для адгезии эпителиальных, эндотелиальных и гемопоэтических клеток. Он связывается с VEGF и играет важную роль в формировании кровеносных сосудов[10]. Мыши, лишённые гена Caecam1, не имеют интенсивного роста сосудов, необходимого для питания опухолей, и образуют меньше оксида азота NO, поэтому Caecam1 может быть мишенью противораковой терапии. Важную роль в ангиогенезе в опухолях играют корецепторы семейства нейропилинов, связывающиеся с VEGF наряду с рецепторами Шаблон:Нп5/VEGFR2 и плексином[2].
Корецептор CD109 является отрицательным регулятором рецептора фактора роста опухолей TGF-β. При связывании с TGF-β рецептор интернализуется в составе везикул под действием CD109, который снижает передачу сигнала через него. Таким образом, корецептор может функционировать как регуляторная молекула, снижающая способность клеток к росту и миграции, которые необходимы для развития опухоли[11][2].
Корецепторы синдекан 1 и 4 задействованы в развитии разнообразных видов рака (рак шейки матки, молочной железы, лёгкого и толстой кишки), причём ненормальный уровень экспрессии этих белков соответствует худшему прогнозу[2].
Помимо описанных выше корецепторов CD4, CCR5 и CXCR4, необходимых для проникновения ВИЧ в T-лимфоцит, другие корецепторы также могут быть задействованы в проникновении вирусов в клетку-мишень. Так, для вируса гепатита C необходим корецептор CD81, кроме того, проникновение этого вируса в клетку может регулировать белок плотных контактов Шаблон:Нп5[12].
Блокада корецептора CD4 с помощью антител может использоваться для того, чтобы снизить уровень активации T-клеток при аутоиммунных заболеваниях[13].
Примечания
Шаблон:ВС Шаблон:Добротная статья
- ↑ Шаблон:Книга
- ↑ 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 2,6 Шаблон:Cite pmid
- ↑ 3,0 3,1 Шаблон:Cite pmid
- ↑ Шаблон:Cite pmid
- ↑ Шаблон:Cite pmid
- ↑ 6,0 6,1 Шаблон:Cite pmid
- ↑ 7,0 7,1 7,2 7,3 Шаблон:Cite pmid
- ↑ 8,0 8,1 Шаблон:Cite pmid
- ↑ Шаблон:Cite pmid
- ↑ Шаблон:Cite pmid
- ↑ Шаблон:Cite pmid
- ↑ Шаблон:Cite pmid
- ↑ Шаблон:Cite pmid
