Основано в 1856 г. крестьянами-переселенцами. Местные алтайцы-кочевники, глядя на русских, живших оседло, стали перенимать русские обычаи. Появились смешанные браки.
К 1875 году Манжерок стал крупным населённым пунктом. В том же году майминский торговец скотом Ефим Чендеков построил церковь, дав ей имя своего святого Евфимия Великого. 15 октября, в Ефимов день, он приезжал в село на молебен. В 1883 г. была открыта церковно-приходская школа.
К 1890-м годам в Манжероке насчитывалось 35 дворов, из них 7 принадлежало коренным русским. К 1910 г. русских в селе стало больше. В 1917 г. было 60—70 дворов.
В 1966 году певица Эдита Пьеха исполнила песню под названием «Манжерок» («Расскажи-ка мне, дружок, что такое Манжерок?..»), посвящённую проходившему под селом фестивалю советско-монгольской дружбы. Песня приобрела большую популярность[1].
В Манжероке проводилось много натурных съёмок фильмов «Живёт такой парень» и «Ваш сын и брат». В 1970-е годы работала мебельная фабрика. В годы перестройки наблюдалось запустение.
На южной окраине есть источник минерализованной питьевой воды «Манжерокский», имеющий статус памятника природы.
В районе села расположены туркомплексы «Манжерок», парк-отель «Манжерок», «Шале „Прискальный“», турбаза «Катунские пороги», гостевой дом "Отдохни" у Межецких. Широко распространена сдача жилья в частных домах. В 2 км от села находится излюбленное туристами место — озеро Манжерокское.
Напротив села расположен одноимённый порог на реке Катуни.
