Происхождение Никколо ди Сер Соццо до сих пор остается неясным. По одним документам он мог быть сыном сиенского нотариуса сер Соццо ди Франческо Тельяччи, по другим — сыном некоего художника-миниатюриста сер Соццо ди Стефано, работы которого неизвестны. Так или иначе, но в 1348 году его имя впервые появляется в сиенских документах в качестве должника сиенской коммуны, а в 1363 году его имя упоминается в сиенской «Книге художников» («Похоронен в Сан Доменико 15 июня 1363 года»).
Сегодня известны два произведения, на которых стоят подписи Никколо ди Сер Соццо, — это миниатюра «Вознесение Марии», украшающая реестр городских документов Сиены, и полиптих «Мадонна с младенцем и четырьмя святыми» (1362 г.) из Пинакотеки города Сиена, на котором кроме подписи Никколо стоит и подпись Лука ди Томме, что означает, что этот полиптих они создавали в кооперации. Никколо был старше Луки, и большинство исследователей считает, что в совместной работе ему принадлежала ведущая роль. Этот полиптих демонстрирует позднее творчество художника.
Кроме двух этих произведений кисти Никколо приписывают ещё несколько миниатюр в манускриптах, в частности, миниатюры в известной книге хоралов Corale delle Solennita из Сан Джиминьяно, а также несколько станковых картин. В миниатюрах Никколо ди Сер Соццо ощущается влияние флорентийской живописи, однако его станковые произведения по-сиенски консервативны. Эти работы — продолжение традиции, идущей от Симоне Мартини.
Среди приписываемых его авторству работ можно упомянуть три варианта «Мадонны с младенцем» (Галерея Уффици, коллекция Сэмюэла Кресса, и коллекция Пола Гетти), а также триптих «Успение Богоматери» (Бостон, Музей изящных искусств).
