Русская Википедия:Никотинамидадениндинуклеотид

Материал из Онлайн справочника
Перейти к навигацииПерейти к поиску

  1. REDIRECT NAD

Шаблон:Изомеры Никотинамидадениндинуклеоти́д (сокр. НАД, Шаблон:Lang-en, сокр. NAD, устар. diphosphopyridine nucleotide, DPN, ДПН) — кофермент, имеющийся во всех живых клетках. NAD представляет собой динуклеотид и состоит из двух нуклеотидов, соединённых своими фосфатными группами. Один из нуклеотидов в качестве азотистого основания содержит аденин, другой — никотинамид.

Никотинамидадениндинуклеотид существует в двух формах: окисленной (NAD+, NADox) и восстановленной (NADH, NADred).

В метаболизме NAD задействован в окислительно-восстановительных реакциях, перенося электроны из одной реакции в другую. Таким образом, в клетках NAD находится в двух функциональных состояниях: его окисленная форма, NAD+, является окислителем и забирает электроны от другой молекулы, восстанавливаясь в NADH, который далее служит восстановителем и отдаёт электроны. Такие реакции, сопряжённые с переносом электронов, являются основной сферой действия NAD. Однако NAD имеет и другие функции в клетке, в частности, он служит субстратом для ферментов, удаляющих или присоединяющих химические группы к белкам в ходе посттрансляционных модификаций. Из-за важности функций NAD, ферменты, участвующие в его метаболизме, являются мишенями для Шаблон:Нп5.

В живых организмах NAD синтезируется Шаблон:Нп5 из аминокислот аспартата или триптофана. Другие предшественники кофермента поступают в организм экзогенно, как, например, витамин ниацин (витамин В3) с пищей. Похожие соединения образуются в реакциях, приводящих к распаду NAD. После этого такие соединения проходят путь реутилизации, который возвращает их в активную форму. Некоторые молекулы NAD превращаются в никотинамидадениндинуклеотидфосфат (NADP). Этот близкий к NAD кофермент химически схож с ним, однако в метаболизме они выполняют разные функции.

Хотя NAD+ записывается с плюсом из-за формального положительного заряда атома азота, при физиологических значениях pH большая часть NAD+ на самом деле является анионом с отрицательным зарядом −1, а NADH — анионом с зарядом −2.

NAD называют «V-фактором», необходимым для роста Шаблон:Bt-ruslat[1]. Так же синонимичным названием является β-NAD[2].

Физические и химические свойства

Никотинамидадениндинуклеотид состоит из двух нуклеотидов, соединённых мостиком из двух фосфатных групп, каждая из которых принадлежит одному из этих нуклеотидов. Кроме фосфатов, в состав этих нуклеотидов входит рибоза и азотистое основание, у одного нуклеотида оно представлено аденином, у другого — никотинамидом. Фосфаты прикрепляются к пятым атомам углерода (5′-положение), а азотистые основания — к первым (1′-положение). Никотинамид может присоединяться к аномерному 1′-атому в двух различных ориентациях, в связи с чем NAD существует в виде двух различных диастереомеров. В живых организмах встречается β-никотинамидный диастереомер NAD+[3].

Файл:NAD oxidation reduction-ru.svg
Окисление и восстановление NAD

В метаболических процессах NAD участвует в окислительно-восстановительных реакциях, принимая или отдавая электроны[4]. Такие реакции, общее уравнение которых приводится ниже, включают формальную передачу гидрид-иона от исходного вещества (субстрата, RН2) к молекуле NAD+. При этом происходит нуклеофильное присоединение гидрида к никотинамидному фрагменту. Таким образом, исходное соединение RН2 окисляется до R, а NAD+ восстанавливается до NADH.

RH2 + NAD+ → NADH + H+ + R.

Из электронной пары гидридного иона один электрон переносится на положительно заряженный азот в никотинамидном фрагменте, а атом водорода, оставшийся после отрыва электрона от гидридного иона, переносится на четвёртый атом углерода в кольце (С4), располагающийся напротив атома азота. Стандартный электродный потенциал окислительно-восстановительной пары NAD+/NADH составляет −0,32 вольт, что делает NADH сильным восстановителем[5]. Представленная выше реакция легко обратима, при этом NADH восстанавливает другую молекулу, а сам окисляется до NAD+. Поэтому кофермент может длительно циклично переходить из окисленного состояния в восстановленное, и наоборот, при этом расходования кофермента не происходит[3].

Физически обе формы кофермента представляют собой белый аморфный гигроскопичный порошок, хорошо растворимый в воде[6]. В твёрдом состоянии кофермент сохраняет стабильность в сухих условиях и в темноте. Раствор NAD+ бесцветен и сохраняет стабильность в течение недели при 4 °C и нейтральном pH, однако в щелочах и кислотах он быстро разрушается. При разложении NAD+ образуются продукты, являющиеся ингибиторами ферментов[7].

Файл:NADNADH-ru.svg
Спектры поглощения NAD+ и NADH в ультрафиолетовой области

И NAD+, и NADH устойчиво поглощают ультрафиолетовое излучение из-за наличия аденина. Например, пик поглощения у NAD+ приходится на длину волны 259 нм, а коэффициент экстинкции составляет 16900 М−1см−1. NADH поглощает и волны больших длин, его второй пик поглощения ультрафиолета соответствует длине волны 339 нм, а коэффициент экстинкции равен 6200 М−1см−1[8]. Это различие в спектрах поглощения между окисленной и восстановленной формами кофермента позволяет простым образом измерить переход одной формы в другую при составлении Шаблон:Нп5 путём измерения поглощения ультрафиолета при 340 нм с помощью спектрофотометра[8].

NAD+ и NADH флуоресцируют по-разному. В растворе NADH имеет пик эмиссии при 460 нм и продолжительность высвечивания 0,4 наносекунд, в то время как окисленная форма кофермента не флуоресцирует[9]. Параметры флуоресцирования NADH изменяются при связывании его с белками, поэтому эти изменения могут быть использованы для измерения константы диссоциации, которая широко используется при изучении кинетики ферментов[9][10]. Эти изменения во флуоресценции также могут применяться для оценки изменений в окислительно-восстановительном состоянии клетки методами флуоресцентной микроскопии[11].

Концентрация и положение в клетках

В печени крысы суммарное количество NAD+ и NADH составляет приблизительно 1 мкмоль на грамм сырого веса, что в 10 раз больше концентрации NADP+ и NADPH в этих же клетках[12]. Реальную концентрацию NAD+ в цитозоле измерить сложнее, и, согласно современным представлениям, в клетках животных она составляет 0,3 мМ[13][14], а в клетках дрожжей приблизительно 1,0—2,0 мМ[15]. Однако более 80 % NADH, флуоресцирующего в митохондриях, находится в связанном виде, поэтому его концентрация в растворе значительно ниже[16].

Данные для других компартментов ограничены, хотя известно, что концентрация NAD+ в митохондриях схожа с таковой в цитозоле[14]. В митохондрию NAD+ из цитозоля проникает по специальным Шаблон:Нп5, так как кофермент не может диффундировать сквозь мембраны[17].

Баланс между окисленной и восстановленной формой никотинамидадениндинуклеотида называется NAD+/NADH-отношением. Это отношение является важной частью т. н. окислительно-восстановительного состояния клетки — мерой и метаболической активности, и здоровья клетки[18]. Отношение NAD+/NADH имеет комплексное действие и оказывает влияние на активность ряда важнейших ферментов, среди которых Шаблон:Нп5 и пируватдегидрогеназный комплекс. В здоровых тканях млекопитающих отношение свободных NAD+ к NADH в цитоплазме обычно приблизительно равно 700; такое значение хорошо подходит для реакций окисления[19][20]. Общее отношение NAD+/NADH значительно ниже и составляет от 3 до 10 у млекопитающих[21]. В то же время отношение NADP+/NADPH в норме составляет около 0,005, то есть NADPH является преобладающей формой этого кофермента[22]. Различие в отношениях NAD+/NADH и NADP+/NADPH лежит в основе различных метаболических ролей NAD и NADP.

Биосинтез

NAD+ синтезируется de novo из аминокислот, а также образуется путём реутилизации продуктов распада пиридиновых нуклеотидов.

Образование de novo

Файл:NAD metabolism-ru.svg
Некоторые пути синтеза и потребления NAD+ у позвоночных. Пояснение сокращений см. в тексте

Большинство организмов синтезируют NAD+ из аминокислот[4]. Конкретный набор реакций отличается у различных организмов, однако для всех путей синтеза NAD+ характерно образование Шаблон:Нп5 (QA) из аспартата (многие бактерии и растения) либо триптофана (животные и некоторые бактерии)[23][24]. Хинолинат декарбоксилируется и фосфорибозилируется фосфорибозилпирофосфатом в никотинат-рибонуклеотид (NaMN). После этой стадии возможны альтернативные пути. В одном из таких путей происходит перенос аденилатного остатка с образованием адениндинуклеотида никотиновой кислоты (дезамино-NAD+, NaAD), после чего остаток никотиновой кислоты в составе NaAD амидируется с образованием никотинамидадениндинуклеотида[4].

На дополнительном этапе некоторые из новообразованных NAD+ превращаются в NADP+ ферментом Шаблон:Нп5, которая фосфорилирует NAD+[25]. У большинства организмов этот фермент использует АТР в качестве донора фосфорильной группы, хотя некоторые бактерии, как, например, Mycobacterium tuberculosis и гипертермофильная архея Шаблон:Нп5 используют неорганический пирофосфат в качестве альтернативного донора фосфорильной группы[26][27].

Реутилизация

Файл:NA, N and NR-ru.svg
Три основных предшественника NAD+

Кроме биосинтеза NAD+ de novo из аминокислот аспартата или триптофана, клетки также способны образовывать NAD+ из готовой никотиновой кислоты и некоторых её производных. Хотя известны и другие предшественники, в этих метаболических путях обычно используются три природных соединения: никотиновая кислота (Na), никотинамид (Nam) и никотинамидрибозид (NR)[4]. Эти соединения могут попадать в организм экзогенно (например, с пищей, в которой содержится смесь никотиновой кислоты и никотинамида, называемая ниацином, или витамином В3). Однако эти соединения образуются и в самой клетке, где никотинамидный остаток высвобождается из NAD+ в реакциях переноса ADP-рибозных остатков. В самом деле, ферменты, обеспечивающие образование NAD+ из готовых производных никотиновой кислоты, сконцентрированы в ядре клетки, что может компенсировать большое количество реакций, протекающих в этой органелле с потреблением NAD+[28]. Клетки также могут получать NAD+ из своего внеклеточного окружения[29].

Несмотря на наличие пути синтеза NAD+ de novo, реакции образования NAD+ из никотиновой кислоты и её производных жизненно важны для людей: при недостатке ниацина развивается заболевание пеллагра[30]. Такая высокая потребность в NAD+ обусловлена его постоянным расходованием в таких реакциях, как посттрансляционные модификации, поскольку переход NAD+ в NADH и обратно не изменяет общего количества кофермента[4].

Пути образования NAD+ из никотиновой кислоты и её производных у микроорганизмов отличаются от таковых у млекопитающих[31]. Некоторые патогены, например, дрожжи Шаблон:Нп5 и бактерия Haemophilus influenzae ауксотрофны по NAD+ — они не способны синтезировать NAD+ de novo, однако такие организмы, являясь зависимыми от экзогенных предшественников NAD+, могут синтезировать NAD+ путём реутилизации определённых производных никотиновой кислоты.[32][33]. У внутриклеточного патогена Chlamydia trachomatis отсутствуют какие-либо гены, которые потенциально могут быть вовлечены в пути образования и NAD+, и NADP+, и он должен получать оба этих кофермента извне[34].

Функции

Файл:Rossman fold.png
Россмановская укладка в лактатдегидрогеназе Шаблон:Нп5. NAD+ показан красным, бета-слои — жёлтым, альфа-спирали — пурпурным[35]

NAD выполняет несколько важнейших функций в метаболизме. Он выступает как кофермент в окислительно-восстановительных реакциях, как обязательный кофактор (простетическая группа) ферментов (циклаз фосфорилированных углеводов, различных эпимераз и др.), как донор АДФ-рибозных остатков в реакциях АДФ-рибозилирования (одна из реакций посттрансляционной модификации белков), как предшественник циклической АДФ-рибозы, являющейся вторичным посредником, а также как субстрат для бактериальных ДНК-лигаз и группы ферментов — сиртуинов, которые используют NAD+ для удаления Шаблон:Нп5 с ферментов. Кроме этих метаболических функций, NAD+ может также выполнять важные функции вне клетки, так как он может выделяться из клетки спонтанно или в результате регулируемых процессов[36][37].

Оксидоредуктазы

Наиболее важной функцией NAD+ в метаболизме является перенос электронов с одной молекулы на другую. Реакции такого типа катализируются большой группой ферментов, называемых оксидоредуктазами. Правильное название этих ферментов содержит название обоих их субстратов (окислителя и восстановителя), например, NADH-убихиноноксидоредуктаза катализирует перенос электронов с NADH на кофермент Q[38]. Однако, эти ферменты также называют дегидрогеназами и редуктазами: так, НАДН-убихиноноксидоредуктазу часто называют НАДН-дегидрогеназой или кофермент Q-редуктазой[39].

При связывании с белком NAD+ и NADH обычно располагаются в Шаблон:Нп5 белка, известном как укладка Россмана[40]. Он был назван в честь Майкла Россманна, который был первым учёным, заметившим, что эта структура характерна для нуклеотид-связывающих белков[41]. В этом фолде имеются три или более параллельных бета-слоя, связанных двумя альфа-спиралями в порядке бета-альфа-бета-альфа-бета. В результате образуется общий бета-слой, с каждой стороны фланкированный слоем альфа-спиралей. Поскольку каждый фолд Россмана связывает лишь один нуклеотид, домены, связывающие динуклеотид NAD+, содержат два таких фолда, каждый из которых связывает один нуклеотид кофактора. Однако этот фолд не является универсальным среди NAD-зависимых ферментов; в частности, недавно был описан класс бактериальных ферментов, задействованных в метаболизме аминокислот, которые связывают NAD+, однако лишены этого мотива[42].

Связываясь с активным сайтом фермента, никотинамидный остаток NAD+ и субстрат взаимно ориентируются определённым образом, что благоприятствует эффективной передаче гидрида (H−). При изучении действия ферментов на дейтерированные субстраты было показано, что оксидоредуктазы селективно переносят гидрид к re- либо si-стороне никотинамидного остатка NAD+. В результате переноса на никотинамидный остаток D− вместо H− образуется один из двух возможных диастереомеров NADH — это и позволяет установить, к какой именно стороне никотинамидного фрагмента NAD+ та или иная оксидоредуктаза переносит гидрид.

Файл:NAD-mediated oxidations stereochemistry.png

Высокая селективность обычно наблюдается также и в обратных процессах: оксидоредуктазы могут специфично переносить один из двух атомов водорода NADH (про-R либо про-S) к восстанавливаемому субстрату. Так, например, алкогольдегидрогеназа дрожжей и алкогольдегидрогеназы из печени человека, лошади переносят к субстрату про-R-атом водорода, а алкогольдегидрогеназа из Drosophila melanogaster производит восстановление при участии про-S-атома водорода[43]. Нативная алкогольдегидрогеназа дрожжей совершает одну «стереохимическую ошибку» на ~ 7 млрд актов катализа; показано, что мутации могут существенно снижать стереоспецифичность[44].

Файл:NAD-mediated reductions stereochemistry.png

Эти факты нашли применение в исследованиях кинетики ферментативных реакций, а также в классификации ферментов. Оксидоредуктазы, взаимно ориентирующие субстраты таким образом, при котором гидрид атакует никотинамидный остаток с re-стороны (соответственно, в восстановленном коферменте подвижен HR), принято называть оксидоредуктазами класса A, тогда как в случае оксидоредуктаз класса B атака происходит с si-стороны (подвижен HS)[45].

При изучении ферментов, помимо описанной выше избирательности при выборе атома водорода в молекуле NADH, была обнаружена также и селективность по отношению к энантиотопным сторонам восстанавливаемого субстрата. Это указало на возможность использования ферментов в стереоселективном органическом синтезе для превращения кетонов в (R)- либо (S)-спирты.

Хотя механизмы связывания белков с NAD+ и NADP+ схожи, ферменты, как правило, демонстрируют высокую специфичность к NAD+ и NADP+[46]. Такая специфичность вытекает из различных метаболических ролей этих коферментов, и в их коферменто-связывающих сайтах располагаются различные наборы аминокислот. В частности, в активном центре NADP+-зависимых ферментов между аминокислотами основной цепочки и кислотно-фосфатной группой NADP+ образуется ионная связь, обусловленная определёнными зарядами аминокислотных остатков. В то же время в сайтах связывания с коферментом у NAD+-зависимых ферментов имеется другой набор зарядов аминокислот, что препятствует связыванию с NADP+. Впрочем, из этого общего правила существуют исключения: такие ферменты, как Шаблон:Нп5, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа, метилентетрагидрофолатредуктаза у некоторых видов используют оба кофермента[47].

Роль в окислительно-восстановительных реакциях

Файл:Catabolism schematic-ru.svg
Упрощённая схема метаболизма с указанием ролей NAD+ и NADH

Окислительно-восстановительные реакции, катализируемые оксидоредуктазами, составляют важнейшую часть всех метаболических путей, однако наиболее значима их роль в процессах, связанных с выделением энергии из питательных веществ. В них такие восстановленные соединения, как глюкоза и жирные кислоты, окисляются и в связи с этим выделяют энергию. Эта энергия запасается NAD+ при его восстановлении до NADH в ряде реакций β-окисления жирных кислот, гликолиза и цикла трикарбоновых кислот. У эукариот электроны, перенесённые на восстановленный в цитоплазме NADH, переносятся в митохондрию для восстановления митохондриальных NAD+ с помощью Шаблон:Нп5, таких как Шаблон:Нп5[48]. Митохондриальный NADH затем окисляется белками электроно-транспортной цепи, которые накачивают протоны в Шаблон:Нп5 из митохондриального матрикса, и благодаря энергии протонов в ходе окислительного фосфорилирования синтезируется ATP[49]. Такую же транспортную функцию челночные системы имеют и в хлоропластах[50].

Так как в этих связанных наборах реакций используются и окисленная, и восстановленная формы NAD, клетка поддерживает определённые концентрации NAD+ и NADH, и сохраняемое большое значение отношения NAD+/NADH позволяет этому коферменту выступать и в качестве окислителя, и в качестве восстановителя[51]. У NADPH, напротив, главной задачей является служить восстановителем в анаболических процессах, в частности, он вовлечён в такие процессы, как фотосинтез и синтез жирных кислот. Поскольку NADPH выступает как сильный восстановитель и благодаря этому запускает окислительно-восстановительные реакции, значение отношения NADP+/NADPH поддерживается очень низким[51].

Несмотря на важную роль в катаболизме, NADH также участвует в некоторых анаболических процессах, например, глюконеогенезе[52]. Необходимость NADH в анаболических процессах создаёт проблему для микроорганизмов, растущих на питательных веществах, дающих лишь небольшое количество энергии. Например, нитрифицирующие бактерии Шаблон:Нп5 окисляют нитрит до нитрата, и выделяющейся при окислении энергии достаточно для накачивания протонов и синтеза ATP, но не для непосредственного образования NADH[53]. Так как NADH всё-таки нужен в анаболических реакциях, эти бактерии используют фермент Шаблон:Нп5, которая создаёт достаточную протонодвижущую силу для того, чтобы заставить электроны двигаться по электроно-транспортной цепи в обратном направлении, что приводит к синтезу NADH[54].

Другие внутриклеточные функции

Файл:Adenosine diphosphate ribose.svg
АДФ-рибоза

Кофермент NAD+ также расходуется в реакциях переноса АДФ-рибозных остатков. Например, ферменты Шаблон:Нп5 присоединяют свой ADP-рибозный остаток к белкам при посттрансляционной модификации, называемой АДФ-рибозилированием[55]. АДФ-рибозилирование может включать присоединение единственного АДФ-рибозного остатка (моно(АДФ-рибозил)ирование) или перенос АДФ-рибозных остатков на белки с образованием длинных цепей из этих остатков (поли(АДФ-рибозил)ирование)[56]. Первоначально моно-АДФ-рибозилирование было известно как механизм созревания бактериальных токсинов, особенно холерного токсина, однако оно задействовано и в нормальной передаче сигналов между клетками[57][58]. Поли(АДФ-рибозил)ирование осуществляется ферментами поли(АДФ-рибозо)-полимеразами[56][59]. Поли(АДФ-рибоз)ные цепи участвуют в регуляции некоторых клеточных процессов и особенно важны в клеточном ядре, где они задействованы в репарации ДНК и поддержании теломер[59]. Кроме внутриклеточных АДФ-рибозилтрансфераз, недавно была описана группа внеклеточных АДФ-рибозилтрансфераз, однако их функции пока неизвестны[60]. NAD+ также может присоединяться к клеточным РНК при 5′-терминальных модификациях[61].

Файл:Cyclic ADP ribose.svg
Строение циклической АДФ-рибозы

Другая функция NAD+ в передаче сигналов между клетками обусловлена тем, что он может служить предшественником для циклической АДФ-рибозы — вторичного посредника, который образуется из NAD+ под действием АДФ-рибозилциклаз[62]. Эта молекула участвует в Шаблон:Нп5, запуская высвобождение кальция из внутриклеточных депо[63]. Такое действие циклической АДФ-рибозы обусловлено её связыванием и последующим открыванием кальциевых каналов, называемых рианодиновыми рецепторами; эти рецепторы локализованы в мембранах органелл, например, эндоплазматического ретикулума[64].

NAD+ также используется при функционировании сиртуинов, например, Шаблон:Нп5[65]. Эти белки являются NAD-зависимыми деацетилазами. Их активность заключается в переносе ацетильных групп с субстратов-белков на АДФ-рибозный остаток NAD+; это вызывает разрушение кофермента и высвобождение никотинамида и О-ацетил-АДФ-рибозы. По-видимому, сиртуины участвуют в основном в регуляции транскрипции через деацетилирование гистонов и изменение структуры нуклеосом[66]. Однако сиртуины могут деацетилировать и негистоновые белки. Эта активность сиртуинов особенно интересна из-за их важной роли в регуляции старения[67].

Другими NAD-зависимыми ферментами являются бактериальные ДНК-лигазы, которые соединяют концы двух цепей ДНК, используя второй субстрат — NAD+ — как донор остатков AMP для присоединения к 5′-фосфату конца одной из цепей ДНК. Это промежуточное соединение далее атакуется 3′-гидроксильной группой конца другой цепи ДНК, и образуется новая фосфодиэфирная связь[68]. В отличие от бактериальных ДНК-лигаз, ДНК-лигазы эукариот используют ATP для образования промежуточных соединений ДНК-AMP[69].

Внеклеточные функции

В последние годы было установлено значение NAD+ как внеклеточной сигнальной молекулы, участвующей в межклеточной коммуникации[37][70][71]. NAD+ выделяется Шаблон:Нп5[72] и из Шаблон:Нп5 мозга[73] в кровеносные сосуды[36], мочевой пузырь[36][74], толстую кишку[75][76]. Предполагается, что NAD+ является новым нейромедиатором, который передаёт информацию от нейронов к Шаблон:Нп5 в гладкомышечных органах[75][76]. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения механизмов внеклеточных действий NAD+ и их влияния на здоровье и болезни человека.

Фармакологическое и медицинское применение

Ферменты, вовлечённые в синтез и использование NAD+, имеют важное значение для фармакологии и исследований, направленных на поиск новых способов лечения болезней[77]. При разработке новых препаратов NAD+ рассматривается с трёх позиций: как непосредственная мишень для лекарств, для разработки ингибиторов и активаторов ферментов, которые благодаря своей структуре изменяют активность NAD-зависимых ферментов и для изучения методов подавления биосинтеза NAD+[78].

В настоящий момент сам по себе кофермент NAD+ не используется для лечения каких бы то ни было заболеваний. Однако изучается его потенциальная роль в терапии нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона[4]. Имеются различные данные о действии NAD+ в нейродегенеративных болезнях. Некоторые исследования на мышах дают обнадёживающие результаты[79], однако клинические испытания на людях с использованием плацебо не дали какого-либо эффекта[80].

NAD+ также является непосредственной мишенью препарата изониазида, применяющегося для лечения туберкулёза — инфекции, вызываемой бактерией Mycobacterium tuberculosis. Изониазид является пролекарством и при попадании в клетку бактерии он активируется Шаблон:Нп5, которая окисляет это вещество в свободно-радикальную форму[81]. Этот радикал далее реагирует с NADH с образованием аддуктов, которые являются очень сильными ингибиторами ферментов Шаблон:Нп5[82] и дигидрофолатредуктазы[83]. В одном эксперименте у мышей, которым давали NAD в течение недели, улучшалось взаимодействие клеточного ядра и митохондрий[84].

Из-за огромного количества оксидоредуктаз, использующих NAD+ и NADH в качестве субстратов и связывающихся с ними при помощи одного высококонсервативного структурного мотива, идея разработки ингибитора, блокирующего центр связывания NAD+, и специфичного лишь для определённого фермента, кажется сомнительной[85]. Однако это может быть выполнимым: так, ингибиторы, основанные на Шаблон:Нп5 и Шаблон:Нп5, подавляют Шаблон:Нп5 в сайте связывания с NAD+. Из-за важной роли этого фермента в метаболизме пуринов эти соединения могут быть полезными противораковыми и противовирусными препаратами или иммунодепрессантами[85][86]. Другие препараты являются не ингибиторами, а, наоборот, активаторами ферментов, вовлечённых в метаболизм NAD+. В частности, интересной мишенью для таких препаратов могут быть сиртуины, так как активация этих NAD-зависимых деацетилаз увеличивают продолжительность жизни[87]. Такие соединения, как ресвератрол, увеличивают активность этих ферментов, которые могут иметь большое значение благодаря их способности к переносу старения на более позднее время как у позвоночных[88], так и модельных организмов из числа беспозвоночных[89][90].

Из-за различий путей биосинтеза NAD+ у различных организмов, в частности, между бактериями и человеком, биосинтез NAD+ может стать новой сферой развития новых антибиотиков[91][92]. Например, фермент Шаблон:Нп5, превращающая никотинамид в никотиновую кислоту, служит мишенью разрабатываемых лекарств, так как этот фермент отсутствует у человека, но имеется у бактерий и дрожжей[31].

История

Файл:ArthurHarden.jpg
Артур Харден, один из первооткрывателей NAD+

Кофермент NAD+ был открыт английскими биохимиками Артуром Харденом и Шаблон:Нп5 в 1906 году[93]. Они заметили, что добавление прокипячённого и профильтрованного экстракта дрожжей к непрокипячённым экстрактам значительно усиливало спиртовое брожение у последних. Неизвестный фактор, ответственный за это явление, они назвали коферментом. В ходе длительного и сложного выделения из экстрактов дрожжей этот теплостойкий фактор был идентифицирован как нуклеотид-сахарофосфат Хансом фон Эйлер-Хельпин[94]. В 1936 году немецкий учёный Отто Генрих Варбург установил функцию этого кофермента по переносу гидридного иона и определил, что в окислительно-восстановительных реакциях участвует никотинамидный остаток[95].

Источник никотинамида был определён в 1938 году, когда Шаблон:Нп5 выделил ниацин из печени и показал, что этот витамин содержит никотиновую кислоту и никотинамид[96]. Позднее, в 1939 году, он предоставил первое убедительное доказательство того, что ниацин используется для образования NAD+[97]. В начале 1940-х Артур Корнберг сделал следующий шаг к пониманию роли NAD+ в метаболизме: он первым установил присутствие этого кофермента в биосинтетических путях[98]. Далее, в 1949 году американские биохимики Моррис Фридкин и Альберт Ленинджер доказали, что NAD+ связан с такими метаболическими путями, как цикл трикарбоновых кислот и окислительное фосфорилирование[99]. Наконец, в 1959 году Джек Присс (Шаблон:Lang-en) и Филип Хандлер (Шаблон:Lang-en) описали ферменты и промежуточные соединения биосинтеза NAD+[100][101], поэтому путь синтеза NAD+ de novo часто называют путём Присса — Хандлера в их честь.

Функции NAD и NADP, не связанные с окислительно-восстановительными реакциями, были открыты лишь в недавнее время[3]. Такой первой открытой функцией NAD+ было участие в качестве донора ADP-рибозного остатка в реакциях ADP-рибозилирования; это было установлено в начале 1960-х[102]. Более поздние исследования 1980-х и 1990-х годов показали участие NAD+ и NADP+ в передаче сигнала между клетками. В частности, действие циклической ADP-рибозы было установлено в 1987 году[103]. Метаболизм NAD+ и в XXI веке остаётся в сфере интенсивных исследований. Этот интерес особенно возрос после открытия в 2000 году Шинихиро Имаи (Шаблон:Lang-en) и сотрудниками из Массачусетского технологического института NAD+-зависимых деацетилаз — сиртуинов[104].

См. также

Примечания

Шаблон:Примечания

Литература

Ссылки

NAD+

Внешние ссылки

  1. ↑ Шаблон:Cite web
  2. ↑ Шаблон:Cite web
  3. ↑ 3,0 3,1 3,2 Шаблон:Cite pmid
  4. ↑ 4,0 4,1 4,2 4,3 4,4 4,5 Шаблон:Cite pmid
  5. ↑ Шаблон:Cite pmid
  6. ↑ Шаблон:Книга
  7. ↑ Шаблон:Cite pmid
  8. ↑ 8,0 8,1 Шаблон:Книга
  9. ↑ 9,0 9,1 Шаблон:Cite pmid
  10. ↑ Шаблон:Cite pmid
  11. ↑ Шаблон:Cite pmid
  12. ↑ Шаблон:Cite pmid
  13. ↑ Шаблон:Cite pmid
  14. ↑ 14,0 14,1 Шаблон:Cite pmid
  15. ↑ Шаблон:Cite pmid
  16. ↑ Шаблон:Cite pmid
  17. ↑ Шаблон:Cite pmid
  18. ↑ Шаблон:Cite pmid
  19. ↑ Шаблон:Cite pmid
  20. ↑ Шаблон:Cite pmid
  21. ↑ Шаблон:Cite pmid
  22. ↑ Шаблон:Cite pmid
  23. ↑ Шаблон:Cite pmid
  24. ↑ Шаблон:Cite pmid
  25. ↑ Шаблон:Cite pmid
  26. ↑ Шаблон:Cite pmid
  27. ↑ Шаблон:Cite pmid
  28. ↑ Шаблон:Cite pmid
  29. ↑ Шаблон:Cite pmid
  30. ↑ Шаблон:Cite pmid
  31. ↑ 31,0 31,1 Шаблон:Cite pmid
  32. ↑ Шаблон:Cite pmid
  33. ↑ Шаблон:Cite pmid
  34. ↑ Шаблон:Cite pmid
  35. ↑ Шаблон:Cite pmid
  36. ↑ 36,0 36,1 36,2 Шаблон:Cite pmid
  37. ↑ 37,0 37,1 Шаблон:Cite pmid
  38. ↑ Шаблон:Cite web
  39. ↑ Шаблон:Cite web
  40. ↑ Шаблон:Cite pmid
  41. ↑ Шаблон:Cite pmid
  42. ↑ Шаблон:Cite pmid
  43. ↑ Шаблон:Книга
  44. ↑ Шаблон:Статья
  45. ↑ Шаблон:Cite pmid
  46. ↑ Шаблон:Cite pmid
  47. ↑ Шаблон:Cite pmid
  48. ↑ Шаблон:Cite pmid
  49. ↑ Шаблон:Cite pmid
  50. ↑ Шаблон:Cite pmid
  51. ↑ 51,0 51,1 Шаблон:Книга
  52. ↑ Шаблон:Cite pmid
  53. ↑ Шаблон:Статья
  54. ↑ Шаблон:Cite pmid
  55. ↑ Шаблон:Cite pmid
  56. ↑ 56,0 56,1 Шаблон:Cite pmid
  57. ↑ Шаблон:Cite pmid
  58. ↑ Шаблон:Cite pmid
  59. ↑ 59,0 59,1 Шаблон:Cite pmid
  60. ↑ Шаблон:Cite pmid
  61. ↑ Шаблон:Cite pmid
  62. ↑ Шаблон:Cite pmid
  63. ↑ Шаблон:Cite pmid
  64. ↑ Шаблон:Cite pmid
  65. ↑ Шаблон:Cite pmid
  66. ↑ Шаблон:Cite pmid
  67. ↑ Шаблон:Cite pmid
  68. ↑ Шаблон:Cite pmid
  69. ↑ Шаблон:Cite pmid
  70. ↑ Шаблон:Cite pmid
  71. ↑ Шаблон:Cite pmid
  72. ↑ Шаблон:Cite pmid
  73. ↑ Шаблон:Cite pmid
  74. ↑ Шаблон:Cite pmid
  75. ↑ 75,0 75,1 Шаблон:Cite pmid
  76. ↑ 76,0 76,1 Шаблон:Cite pmid
  77. ↑ Шаблон:Cite pmid
  78. ↑ Шаблон:Cite pmid
  79. ↑ Шаблон:Cite pmid
  80. ↑ Шаблон:Cite pmid
  81. ↑ Шаблон:Cite pmid
  82. ↑ Шаблон:Cite pmid
  83. ↑ Шаблон:Cite pmid
  84. ↑ Шаблон:Cite pmid
  85. ↑ 85,0 85,1 Шаблон:Cite pmid
  86. ↑ Шаблон:Cite pmid
  87. ↑ Шаблон:Cite pmid
  88. ↑ Шаблон:Cite pmid
  89. ↑ Шаблон:Cite pmid
  90. ↑ Шаблон:Cite pmid
  91. ↑ Шаблон:Cite pmid
  92. ↑ Шаблон:Cite pmid
  93. ↑ Шаблон:Статья
  94. ↑ Шаблон:Cite web
  95. ↑ Шаблон:Cite doi
  96. ↑ Шаблон:Статья
  97. ↑ Шаблон:Статья
  98. ↑ Шаблон:Cite pmid
  99. ↑ Шаблон:Cite pmid
  100. ↑ Шаблон:Cite pmid
  101. ↑ Шаблон:Cite pmid
  102. ↑ Шаблон:Cite pmid
  103. ↑ Шаблон:Cite pmid
  104. ↑ Шаблон:Cite pmid

Шаблон:Выбор языка Шаблон:Кофакторы ферментов

Шаблон:Хорошая статья

Партнерские ресурсы
Криптовалюты
Магазины
Хостинг
Разное

Источник — http://wikihandbk.com/ruwiki/index.php?title=Русская_Википедия:Никотинамидадениндинуклеотид&oldid=10470372