Русская Википедия:Нонсенс-опосредованный распад
Но́нсенс-опосре́дованный распа́д мРНК (Шаблон:Lang-en) — одна из нескольких цитоплазматических систем клетки, осуществляющих контроль качества мРНК. По пути NMD расщепляются мРНК, содержащие стоп-кодоны в неправильных местах (в открытых рамках считывания) и, следовательно, неправильно сплайсированные. Таким образом, NMD предохраняет клетку от синтеза усечённых белков, которые могут оказаться опасными для клеткиШаблон:Sfn. Регулируя экспрессию генов, NMD оказывается вовлечённым в такие клеточные процессы, как рост и пролиферация, ответ на стресс или вирусное вторжение, регулирует работу приобретённого иммунитета, активность нейронов и поведение[1].
Нонсенс-опосредованный распад имеет важное клиническое значение. Во-первых, он смягчает симптомы многих наследственных заболеваний, не давая синтезироваться дефектным белкам. Во-вторых, мутации различных белков, регулирующих NMD, могут приводить к серьёзным нарушениям развития нервной системы, кроме того, они связаны с развитием специфических опухолей[1].
Возможно, нонсенс-опосредованный распад сыграл чрезвычайно важную роль в эволюции эукариот, позволяя им осваивать новые гены, образовывавшиеся при перестройках ДНК, так как давал возможность выбирать для трансляции лишь те мРНК, которые могут дать начало полноразмерным белкамШаблон:Sfn.
История изучения
Первоначально NMD был описан у дрожжей Saccharomyces cerevisiae и нематод Caenorhabditis elegans, однако к настоящему моменту этот путь обнаружен во всех исследованных клетках эукариот, а ключевые белки этого механизма консервативны от дрожжей до человека. Долгое время считалось, что NMD выступает только в роли защитного механизма, предотвращающего синтез дефектных белков, однако впоследствии было установлено, что его субстратом может быть существенная доля нормальных мРНК дикого типа. Поэтому нонсенс-опосредованный распад нужно рассматривать не только как защитный механизм, но и как фундаментальный механизм посттранскрипционной регуляции экспрессии генов у эукариот[1].
Общий принцип
Нонсенс-опосредованный распад активируется при транспорте мРНК из ядра в цитозоль. Когда 5'-конец мРНК выходит из ядерной поры, с ним связывается рибосома, начинающая трансляцию белка. При этом комплексы соединения экзонов (Шаблон:Lang-en), связанные с мРНК на каждом сайте, по которому проходил сплайсинг, вытесняются движущейся рибосомой. Так как в норме стоп-кодон находится в конце последнего экзона, то после него на мРНК не должно находиться EJC. мРНК, у которых дело обстоит именно так, выпускаются в цитозоль, где завершается их трансляция. Если же, напротив, рибосома останавливается на преждевременном стоп-кодоне, то мРНК продолжает нести EJC. Такие мРНК подвергаются незамедлительной деградации. Таким образом, нонсенс-опосредованный распад обеспечивает контроль мРНК на выходе их из ядраШаблон:Sfn.
Клиническое значение
Нонсенс-опосредованный распад может смягчать проявления многих наследственных заболеваний у индивидов, несущих одну нормальную аллель и одну мутированную аллель, содержащую нонсенс-мутацию. Такие мутации, изменяющие структуру белка, составляют примерно 15 % всех точечных мутаций, связанных с наследственными заболеваниями. Транскрипты, кодирующие аберрантные белки, будут разрушаться по пути NMD, и они не будут оказывать токсичное действие на клеткуШаблон:Sfn. Кроме того, эффективность NMD может быть напрямую связана с выраженностью симптомов и исходом болезни[1].
Как отмечалось выше, мутации различных белков, регулирующих NMD, могут быть связаны с нарушениями развития нервной системы и рядом видов рака[1].
Примечания
Литература
