Русская Википедия:Нуклеолин

Шаблон:Локус Шаблон:Недоступная ссылка Шаблон:GNF Protein box Нуклеоли́н (Шаблон:Lang-en) — белок, имеющийся у высших эукариот (животные, растения и дрожжи)^[1]. У человека он кодируется геном NCL^[2]^[3], расположенным на 2-й хромосоме в локусе 2q37.1.

Нуклеолин — один из наиболее часто встречающихся ядрышковых белков. Он принимает участие в процессе образования рибосом, но выполняет также функции, не имеющие прямого отношения к ядрышку и протекающему в нём биогенезу рибосом. Способность нуклеолина участвовать во многих клеточных процессах обеспечивается его структурной организацией и возможностью взаимодействовать со многими белками, а также нуклеиновыми кислотами. Нуклеолин играет определённую роль в развитии различных вирусных инфекций, а также при возникновении раковых заболеваний, выступая как онкоген.

Ген

Человеческий ген NCL расположен на хромосоме 2 в локусе и состоит из 14 экзонов и 13 интронов общим размером около 11 килобаз. 11-й интрон гена NCL кодирует малую ядрышковую РНК U20^[4].

Механизмы регуляции экспрессии гена нуклеолина изучены плохо. В периферических одноядерных клетках крови, обработанных форболовым эфиром, уровень мРНК NCL повышался под воздействием протеинкиназы Шаблон:Нп5. На посттранскрипционном уровне Шаблон:Нп5 взаимодействует с 3'-нетранслируемой областью мРНК NCL и повышает её трансляцию, а микроРНК miR-494 конкурирует с HuR и подавляет трансляцию. Экспрессию нуклеолина регулируют также микроРНК miR-194 и miR-206^[5]. На посттрансляционном уровне количество молекул этого белка может регулироваться при помощи протеолиза^[6].

Гены, кодирующие нуклеолин, имеются у всех животных, растений и дрожжей. У большинства животных, включая человека, мышь и хомяка, на гаплоидный геном приходится один ген нуклеолина. Однако у тетраплоидных организмов — таких как сазан Cyprinus carpio и лягушка Xenopus laevis — обнаруживается до трёх генов этого белка. У дрожжей тоже имеется один ген нуклеолина: NSR1 у Saccharomyces cerevisiae и GAR2 у Schizosaccharomyces pombe. Напротив, растения имеют по меньшей мере два гена нуклеолина на геном. Структура этого белка оказалась высококонсервативной в ходе эволюции^[1].

Структура

Нуклеолин был идентифицирован в 1973 году Орриком и коллегами в экстрактах клеток крысы и первоначально получил название C23 из-за своей подвижности в геле двумерного электрофореза. Хотя предсказанная масса нуклеолина составляла 77 кДа, оказалось, что данный белок имеет массу 100—110 кДа. Позднее это противоречие было объяснено аминокислотным составом N-концевого домена^[1].

У нуклеолина имеется три ключевых структурных домена: N-концевой, центральный и C-концевой. N-концевой домен содержит около 300 аминокислотных остатков. В нём располагаются сильно заряженные повторы кислых аминокислот глутамата и аспартата, которые разделяются рядами осно́вных аминокислот. Количество повторов варьирует в зависимости от биологического вида. Благодаря кислым аминокислотам изоэлектрическая точка этого региона относительно низка и составляет 5,5. Кроме того, N-концевые повторы кислых аминокислот обеспечивают аргирофильные свойства нуклеолина. Таким образом, значительная корреляция между интенсивностью окрашивания ядрышка серебром и темпами биосинтеза пре-рибосомной РНК обеспечивается накоплением нуклеолина и другого многочисленного ядрышкового белка, нуклеофозмина. N-концевой домен нуклеолина принимает участие во многих белок-белковых взаимодействиях. Кислые повторы этого белка взаимодействуют с Шаблон:Нп5 и индуцируют деконденсацию хроматина. Благодаря этой особенности нуклеолин можно рассматривать как Шаблон:Нп5-подобный белок. Кроме того, N-концевой домен подвергается многочисленным посттрансляционным модификациям; например, он содержит сайты фосфорилирования протеинкиназами Шаблон:Нп5 и CK2, поэтому предполагают, что N-концевой домен важен для регуляции работы нуклеолина в зависимости от клеточного цикла Шаблон:Sfn.

Центральный домен нуклеолина содержит четыре (у человека) консервативных РНК-связывающих домена (RBD от Шаблон:Lang-en или RRM от Шаблон:Lang-en^[1]), которые обеспечивают специфическое взаимодействие с последовательностями нуклеиновых кислот. Количество RBD в центральном домене у разных организмов — от дрожжей до человека — может быть различным. Интересно, что эксперименты по нокауту показали, что RBD выполняют избыточные функции, и в условиях in vivo специфическая Шаблон:Нп5 активность не нужна для выполнения жизненно важных функций нуклеолинаШаблон:Sfn.

C-концевой домен нуклеолина обогащён остатками глицина, аргинина и фенилаланина, поэтому его называют GAR- (Шаблон:Lang-en) или RGG- (Arg-Gly-Gly) доменом. Длина С-концевого домена нуклеолина варьирует у разных видов, хотя он довольно консервативен. Показано, что этот домен содержит повторяющиеся Шаблон:Нп5. Неспецифическое взаимодействие GAR-домена с нуклеиновыми кислотами может играть роль в усилении связывания нуклеолина с РНК посредством RBD. С-концевой домен также принимает участие в белок-белковых взаимодействиях. Многочисленные остатки аргинина этого домена подвергаются посттрансляционному метилированию (в основном встречаются N^G,N^G-диметиларгинин, однако иногда обнаруживается и N^G-монометиларгинин)Шаблон:Sfn.

Посттрансляционные модификации

Известно, что нуклеолин может подвергаться фосфорилированию, метилированию, АДФ-рибозилированию и гликозилированию. Последствия этих модификаций белка в значительной мере неизвестныШаблон:Sfn.

Фосфорилирование

Фосфорилирование — наиболее изученная посттрансляционная модификация нуклеолина, причём у него могут фосфорилироваться разными киназами несколько сериновых и треониновых аминокислотных остатков. Остатки серина, расположенные главным образом вблизи двух очень кислых участков N-концевого домена, фосфорилируются казеинкиназой II (CK2) в ходе интерфазы. В ходе митоза нуклеолин фосфорилируется циклинзависимой киназой 1 (Cdk1) по остаткам треонина, расположенным в осно́вном повторе TPXKK. Было также показано, что нуклеолин является субстратом для Шаблон:Нп5 (PKC-ζ), PI3K и Шаблон:Нп5. У растений и дрожжей N-концевое фосфорилирование консервативноШаблон:Sfn.

Несмотря на то, что уже с момента своего открытия нуклеолин известен как сильно фосфорилированный белок, функциональная роль этого фосфорилирования ещё в значительной мере неясна. Предполагается, что фосфорилирование нуклеолина влияет на его протеолиз и транскрипцию Шаблон:Нп5, а также на его внутриклеточную локализацию. Например, у лягушки Xenopus laevis цитоплазматическая локализация нуклеолина совпадает с его обильным фосфорилированием Cdk1, а переход в ядро сопровождается дефосфорилированием. Кроме того, судя по всему, фосфорилирование нуклеолина регулирует его взаимодействие с нуклеиновыми кислотами. В отличие от протеинкиназ нуклеолина, о фосфатазах, регулирующих его статус фосфорилирования, известно гораздо меньше. Было показано, что этот белок взаимодействует с тирозинфосфатазой PRL-3. Активность этого фермента необходима для подавления нуклеолина в цитоплазме и его накопления в ядрышке, поэтому считается, что PRL-3 может дефосфорилировать нуклеолин в цитоплазме, регулируя тем самым его локализациюШаблон:Sfn.

Метилирование

Нуклеолин содержит довольно много N^G,N^G-диметиларгинина и следовые количества N^G-монометиларгинина. Метилированию подвергается ориентировочно одна треть всех остатков аргинина в нуклеолине, что делает последний одним из наиболее метилируемых ядерных белков. Диметиларгинин может принимать участие в модуляции взаимодействия нуклеолина с нуклеиновыми кислотами. Главным субстратом метилирования является GAR-домен. Асимметричное метилирование может осуществлять Шаблон:Нп5 (PRMT1). Показано, что в клетках рака простаты нуклеолин взаимодействует с Шаблон:Нп5, причём комплекс нуклеолина и PRMT5 содержит симметричный ω-N^G,N'^G-диметиларгинин. Чтобы проверить, какова роль метилирования GAR-домена в ядрышковой локализации нуклеолина, был создан нуклеолин, у которого 10 остатков аргинина в GAR-домене были заменены на остатки лизина. Такой нуклеолин, хотя и не метилировался дрожжевой метилтрансферазой Hmt1p/Rmt1, оставался в ядрышке, поэтому метилирование остатков аргинина в нуклеолине не влияет на его внутриклеточную локализациюШаблон:Sfn.

АДФ-рибозилирование и гликозилирование

Показано, что в растущих экспоненциально клетках HeLa нуклеолин может модифицироваться при помощи АДФ-рибозилирования, однако неизвестно, какие именно остатки подвергаются модификацииШаблон:Sfn.

В центральном домене нуклеолина пять остатков могут подвергаться Шаблон:Нп5 в последовательностях Asn-Xaa-Ser и Asn-Xaa-Thr. Небольшая доля нуклеолина, найденная на поверхности клеток различных типов, может подвергаться N- и Шаблон:Нп5. Было выявлено два сайта гликозилирования: N317 и N492, расположенные в RBD1 и RBD3 соответственно. Ингибирование N-гликозилирования путём обработки клеток Шаблон:Нп5 предотвращает экспрессию нуклеолина на поверхностях клеток, поэтому данная посттрансляционная модификация совершенно необходима для правильной внутриклеточной локализации белка. Поскольку поверхностный нуклеолин служит рецептором для различных внеклеточных лигандов, которые принимают участие в пролиферации, дифференцировке, адгезии, митогенезе и ангиогенезе, возможно, что его гликозилирование необходимо для этих взаимодействийШаблон:Sfn.

Функции

Основная масса нуклеолина выявляется в ядрышке, однако он также обнаруживается в нуклеоплазме, цитозоле и даже в клеточной мембране. Ядрышковый нуклеолин участвует в биогенезе рибосом, он задействован в транскрипции генов рРНК, созревании пре-рРНК и сборке рибосомных субъединиц. Кроме того, в ядрышке он взаимодействует с хроматином в области рДНК и ремоделирует его, воздействуя на нуклеосомы. При стрессовых воздействиях, таких как Шаблон:Нп5 или γ-излучение, нуклеолин перемещается в нуклеоплазму, где контролирует стабильность только что синтезированных мРНК, участвует в репликации ДНК, регулирует сплайсинг, экспрессию онкогенов и клеточное старение. Фосфорилирование и некоторые другие посттрансляционные модификации, а также отсутствие белка ламинина, обработка арахидовой кислотой, вирусные инфекции и некоторые канцерогенные факторы, приводят к выходу нуклеолина в цитоплазму. Цитоплазматический нуклеолин участвует в финальных этапах созревания рибосом, регулирует эндоцитоз, клеточный цикл и Шаблон:Нп5, вовлекается в некоторые процессы, связанные с вирусными инфекциями. В цитоплазме этот белок обладает антиапоптотическим действием и способствует развитию и метастазированию опухолей. Наконец, под действием ряда канцерогенных факторов и некоторых белков, таких как Шаблон:Нп5, VEGF, Tipα, нуклеолин перемещается на поверхность клетки. Этому также способствует его N-гликозилирование. Поверхностный нуклеолин регулирует дифференцировку клеток и клеточную адгезию, способствует воспалению, ангиогенезу и развитию опухолей^[7]. Нуклеолин попадает в клеточную мембрану только при сверхэкспрессии и выявляется там только у эндотелиальных и злокачественных клеток, благодаря чему он может функционировать как рецептор, обеспечивающий специфическое проникновение противораковых препаратов в раковые клетки^[8].

Ниже подробно рассмотрены ключевые функции нуклеолина.

Транскрипция, опосредованная РНК-полимеразой I

С самого открытия нуклеолин связывали с хроматином. Действительно, нуклеолин может взаимодействовать с различными последовательностями ДНК, а также гистонами H1, Шаблон:Нп5 и Шаблон:Нп5. Это свидетельствует о том, что он может играть важную роль в регуляции структуры и функций хроматина, причём особенно это важно для транскрипции генов рРНК (рДНК) РНК-полимеразой I. Имеются свидетельства, что нуклеолин может как активировать, так и подавлять транскрипцию, опосредованную РНК-полимеразой I. Так, в клетках слюнных желёз комара Chironomus tentans синтез пре-рРНК ускорялся в 2,5—3 раза при инъекции антител к нуклеолину. У карпа Cyprinus carpio репрессия транскрипции рДНК связана с повышением уровня нуклеолина, а в ооцитах лягушки Xenopus laevis уровень 40S пре-рРНК значительно понижался после инъекции нуклеолина лягушки или хомяка. ОДнако при этом в линии клеток курицы DT40 нехватка нуклеолина подавляет транскрипцию рДНК. У человека этот белок необходим для транскрипции рДНК в условиях in vivo. Нокдаун нуклеолина в клетках HeLa и человеческих фибробластах снижает транскрипцию, проводимую РНК-полимеразой I, при этом сверхэкспрессия нуклеолина в клетках HeLa приводила к повышению транскрипции рДНК. Фосфорилирование нуклеолина сопровождается повышением транскрипции рДНК. Кроме того, нуклеолин повышает активность двух хорошо исследованных комплексов ремоделирования хроматина: Шаблон:Нп5 и комплекса Шаблон:Нп5. Нуклеолин способствует взаимодействию SWI/SNF с нуклеосомой. Помимо активации ремоделирования хроматина, этот белок может дестабилизировать нуклеосомы и тем самым активировать замещение димера Н2А-Н2В. Известно также, что делеция нуклеолина приводит к существенной перестройке ядрышка. Всё это свидетельствует о том, что нуклеолин влияет на транскрипцию, опосредованную РНК-полимеразой IШаблон:Sfn.

Созревание рРНК и сборка пре-рибосом

Судя по всему, нуклеолин является ключевым участником процессинга пре-рРНК и сборки пре-рибосом. В частности, нуклеолин играет важнейшую роль в первой стадии процессинга рРНК у мышей. Взаимодействие нуклеолина с пре-рРНК необходимо для процессинга рРНК в условиях in vitro. Так, нуклеолин взаимодействует с малым ядрышковым рибонуклеопротеином Шаблон:Нп5, который необходим для первого разреза в процессинге пре-рРНК. Нуклеолин также может участвовать в сборке пре-рибосом. Этот белок временно связывается с появляющимися пре-рибосомными частицами и пре-рРНК и, вероятно, служит РНК-шапероном, направляющим укладку пре-рРНК при транскрипции. Правильная котранскрипционная укладка необходима для правильных взаимодействий с Шаблон:Нп5 и образования правильно уложенных пре-рибосом. Таким образом, участвуя в котранскрипционной укладке пре-рРНК, нуклеолин обеспечивает связь между транскрипцией, проводимой РНК-полимеразой I, и сборкой пре-рибосом. Поскольку нуклеолин курсирует между ядром и цитоплазмой, он может участвовать в импорте цитоплазматических факторов сборки пре-рибосом (таких как рибосомные белки) в ядро. Действительно, нуклеолин взаимодействует с некоторыми рибосомными белками через домен RGG. Однако, так как нуклеолин не содержится в зрелых цитоплазматических рибосомах, он высвобождается из пре-рибосомного комплекса при его созреванииШаблон:Sfn.

Транскрипция, опосредованная РНК-полимеразой II

Имеются данные, что нуклеолин участвует в регуляции транскрипции, опосредованной не только РНК-полимеразой I, но и РНК-полимеразой II. Обычно он активирует экспрессию генов, транскрибируемых РНК-полимеразой II, но может осуществлять и репрессию транскрипции. Например, было показано, что нуклеолин выступает главным репрессором гена кислого гликопротеина α-1 (AGP). Нуклеолин также необходим для регуляции транскрипции Шаблон:Нп5. Этот белок связывается с промотором этого гена, регулируя его экспрессию. Нокдаун нуклеолина при помощи малых интерферирующих РНК (siРНК) подавлял индукцию экспрессии KLF2 в условиях напряжения сдвига Шаблон:Sfn.

Посттранскрипционная регуляция

Судя по всему, благодаря своей способности связываться с РНК нуклеолин может участвовать в посттранскрипционной регуляции экспрессии генов, взаимодействуя с РНК непосредственно. Имеются сведения, что нуклеолин может принимать участие в стабилизации мРНК. Например, он может стабилизировать мРНК интерлейкина 2 (IL-2) при активации Т-клеток, а также определять время полужизни мРНК генов Шаблон:Нп5 и bcl-2, взаимодействуя с ARE в 3'-нетранслируемой области. Нуклеолин также может регулировать трансляцию мРНК. Так, он может регулировать уровни белка p53 в условиях in vivo. Показано, что сверхэкспрессия нуклеолина подавляла трансляцию р53, а понижение его уровня стимулировало трансляцию р53. Повышение уровня р53 при нокдауне нуклеолина можно объяснить ядрышковым стрессом, вызванным нехваткой нуклеолина. Кроме того, показано, что последний может с высоким сродством связываться с мРНК некоторых селенопротеинов, при этом нехватка нуклеолина не отражается на количестве транскриптов селенопротеинов, поэтому, видимо, нуклеолин может селективно регулировать экспрессию некоторых селенопротеинов на уровне трансляцииШаблон:Sfn.

Метаболизм ДНК

Способность нуклеолина связываться как с ДНК, так и с белками, участвующими в метаболизме ДНК (репликации, репарации и рекомбинации), даёт основание предполагать, что он принимает определённое участие в этих процессах. Нуклеолин может быть частью механизма репликации ДНК; например, предполагается, что он может иметь ДНК-хеликазную активность, хотя эти данные спорны. Было высказано предположение, что в условиях стресса нуклеолин может принимать участие в остановке репликации ДНК, образуя комплекс с репликативным белком А (RPA). RPA может связываться с одноцепочечной ДНК и играет важную роль в таких процессах метаболизма ДНК, как репликация, эксцизионная репарация нуклеотидов и гомологичная рекомбинация. Известно, что в условиях Шаблон:Нп5 начинается р53-зависимое перераспределение нуклеолина между ядрышком и нуклеоплазмой, и это перемещение сопровождается повышением образования комплекса нуклеолина с р53. При связывании с нуклеолином RPA теряет способность способствовать репликации ДНК, поэтому связывание этого белка с RPA предотвращает взаимодействие RPA с другими факторами. Показано, что нуклеолин может связываться с теломерными повторами в условиях in vitro, а также с теломеразой in vivo и in vitro, поэтому нуклеолин может играть роль в репликации и поддержании теломер, обеспечивая связь между ядрышком и теломерами. Нуклеолин может непосредственно взаимодействовать с белками, участвующими в репарации ДНК и рекомбинации, — например, с p53, Шаблон:Нп5, RPA, Шаблон:Нп5, Шаблон:Нп5 и Шаблон:Нп5 Шаблон:Sfn.

Регуляция клеточного цикла и пролиферации

Экспрессия нуклеолина связана с темпами пролиферации клеток. Так, в опухолях и других быстро делящихся клетках уровни его синтеза очень высоки, в то время как в неделящихся клетках нуклеолин синтезируется слабее. Экспрессия нуклеолина активируется в средней и поздней G1-фазе, поэтому предполагают, что он необходим для прохождения G1-фазы клеточного цикла. Таким образом, нуклеолин может служить маркером клеточной пролиферации. С регуляцией пролиферации также связаны посттрансляционные модификации и контролируемый протеолиз нуклеолина. Продукты разрушения нуклеолина могут стимулировать автолитические эндонуклеазы, которые Шаблон:Нп5, вызывая апоптоз. В неделящихся клетках нуклеолин может стимулировать собственное разрушение, причём в делящихся клетках, по-видимому, существует ингибитор, предотвращающий разрушение нуклеолина. Фосфорилирование последнего связано с усиленной пролиферацией клеток. Предполагается, что фосфорилирование нуклеолина киназами CK2 и Cdk1 может быть механизмом, регулирующим клеточный цикл и деление. Нокдаун нуклеолина при помощи siРНК в клетках HeLa и человеческих первичных фибробластов приводил к снижению роста клеток, повышению апоптоза и остановке клеток в G2-фазе, причём возрастало количество многоядерных клеток и клеток с микроядрами. Кроме того, нехватка нуклеолина приводит к увеличению количества центросом и образованию мультиполярного веретена Шаблон:Sfn.

Взаимодействия

Взаимодействие с нуклеиновыми кислотами

Ещё до описания необходимых доменов было известно, что нуклеолин обладает способностью связываться с нуклеиновыми кислотами. Изучение взаимодействия этого белка с пре-рибосомной РНК позволило выделить два ключевых РНК-мотива в пре-рРНК, которые являются мишенями нуклеолина. Первый такой мотив называется NRE (Шаблон:Lang-en). Он образует шпильку, петля которой имеет консенсусную последовательность UCCCGA. Для взаимодействия нуклеолина с этим доменом необходимо совместное действие первых двух RBD. Подобные шпильки располагаются по всей пре-рРНК, и связывание с ними нуклеолина обеспечивает правильную укладку пре-рРНК, необходимо для его процессинга и сборки пре-рибосомных частиц. Второй мотив пре-рРНК, с которым может связываться нуклеолин, называется ECM (Шаблон:Lang-en). Взаимодействие нуклеолина с этой короткой последовательностью, располагающейся сразу после первого сайта разрезания пре-рРНК, требует всех четырёх RBD. Оно необходимо для сборки процессирующего комплекса, осуществляющего первый разрез пре-рРНКШаблон:Sfn.

В ряде исследований показано, что нуклеолин способен специфично взаимодействовать также с 3'-нетранслируемыми областями некоторых мРНК, влияя на их стабильность. Например, взаимодействие нуклеолина с некоторыми элементами SECIS, которые содержат шпилечные структуры в 3'-нетранслируемых областях мРНК, необходимо для оптимальной экспрессии некоторых селенопротеинов. Кроме того, известно, что нуклеолин может взаимодействовать с 5'-нетранслируемой областью p53, влияя на эффективность его трансляции. Сверхэкспрессия нуклеолина отрицательно влияет на образование p53, а пониженная экспрессия нуклеолина приводит к повышению экспрессии p53Шаблон:Sfn.

Нуклеолин может связываться с различными последовательностями ДНК. Например, он может связываться с денатурированной одноцепочечной ДНК и некоторыми вирусными ДНК. Общим свойством последовательностей ДНК, с которыми может связываться нуклеолин, является их обогащение гуанозином. Примерами могут служить обогащённые гуанозином олигонуклеотиды, найденные в межгенных спейсерах рДНК, в теломерной ДНК, а также в переключательных участках генов иммуноглобулинов. Обогащённые гуанозином олигонуклеотиды имеют склонность образовывать G-квадруплексы, с которыми также может связываться нуклеолин^[9]. Так происходит, в частности, с геном, кодирующим фактор роста сосудистого эндотелия, а также с промотором гена c-myc. Взаимодействие нуклеолина с промотором c-MYC подавляет транскрипцию этого генаШаблон:Sfn.

Взаимодействие с белками

Поскольку нуклеолин находится в основном в ядрышке и участвует в сборке пре-рибосомных частиц, он естественным образом взаимодействует с рядом рибосомных белков. Для этих взаимодействий важны RGG- и N-концевые домены. В клетках линии HEK 293 нуклеолин был найден связанным с рибонуклеопротеиновыми комплексами, состоящими в основном из рибосомных белков. Нуклеолин задействован во многих белок-белковых взаимодействиях, которые играют жизненно важную роль в метаболизме ДНК. Так, он взаимодействует с N-концевым участком топоизомеразы I, репликативным белком A, p53, YB-1, PCNA, субъединицей UL44 ДНК-полимеразы человеческого цитомегаловируса, белком NS5B вируса гепатита C, белком NS1 Шаблон:Нп5. Кроме того, были описаны взаимодействия нуклеолина с различными белками, зависимые от клеточного цикла. Нуклеолин и нуклеофозмин взаимодействуют друг с другом во время интерфазы и цитокинеза, но не прометафазы и метафазы. Значение этого взаимодействия неизвестно. В ходе фазы G1 образуется комплекс нуклеолина с белком ретинобластомы (Rb) с участием ингибиторного домена Rb. Показано, что взаимодействие Rb с нуклеолином подавляет Шаблон:Нп5 активность последнего. Кроме того, в эпителиальных клетках внутриклеточное распределение нуклеолина зависит от Rb, и утрата Rb при раке приводит к изменённой внутриклеточной локализации нуклеолина. Показано, что последний выступает рецептором для нескольких белков — например, для фактора роста мидкина (MK) и Шаблон:Нп5 (PTN), который подавляет ВИЧ-инфекцию. Было высказано предположение, что нуклеолин является рецептором для эндостатина и, более того, опосредует антиангиогенную и противоопухолевую активность эндостатина. Было установлено, что нуклеолин влияет на димеризацию Шаблон:Нп5. Для взаимодействия с ErbB1 и белками Ras необходим С-концевой домен нуклеолина. Связывание нуклеолина с другими белками может влиять на их внутриклеточную локализацию. Например, так обстоит дело с белком GZF1 и теломеразойШаблон:Sfn.

Клиническое значение

Вирусные заболевания

Нуклеолин влияет на несколько аспектов вирусных инфекций — такие как прикрепление вируса к клетке-хозяину, внедрение генетического материала вируса внутрь клетки, а также использование клетки-хозяина для образования вирусных белков. Нуклеолин необходим для проникновения вируса парагриппа человека типа 3 (HPIV3) в клетки эпителия лёгких. Кроме того, он служит рецептором для респираторного синцитиального вируса (RSV) человека. Синтетический пептид HB-19, являющийся специфичным антагонистом С-концевого домена RGG нуклеолина, подавляет прикрепление ВИЧ к клеткам. Кроме того, нуклеолин участвует в инфекции вируса гепатита С, вируса простого герпеса типа 1, вируса гриппа А^[10]^[11], вируса Шаблон:Нп5 (Шаблон:Lang-en), а также вируса геморрагической лихорадки Крым-Конго. Нуклеолин образует рибонуклеопротеин с 3'-нетранслируемой областью кошачьего калицивируса^[12] и вируса Норуолк (Шаблон:Lang-en). Связь нуклеолина с IRES в 5'-нетранслируемой области полиовируса и риновируса стимулирует экспрессию вирусных белков in vivo и in vitro^[6].

Рак

Как отмечалось выше, нуклеолин интенсивно экспрессируется в быстро делящихся клетках — таких как стволовые и раковые клетки. Онкогенный эффект нуклеолина, по-видимому, имеет много факторов, что согласуется с его разнообразными функциями. Нуклеолин модулирует экспрессию нескольких белков, которые влияют на выживаемость раковых клеток при наличии повреждений. Так, нуклеолин связывается с мРНК BCL2 и стимулирует экспрессию протоонкогена Bcl-2, который блокирует апоптоз. Он также связывается с мРНК и стимулирует транскрипцию другого белка, который регулирует выживаемость клеток, — AKT1. Как показано в разделе Посттранскрипционная регуляция, нуклеолин уменьшает экспрессию важного противоопухолевого белка — р53. Нуклеолин также положительно регулирует гастрин — белок, который активно экспрессируется при раке желудка и кишечника и стимулирует пролиферацию и миграцию раковых клеток, а также ангиогенез. Поскольку нуклеолин взаимодействует с теломеразой, он может влиять на отсутствие старения у раковых клеток. Нуклеолин усиливает образование белков, которые отвечают за разрушение внеклеточного матрикса, а значит, повышает способность раковых клеток к миграциям и метастазированию. Кроме того, нуклеолин стимулирует транскрипцию фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF), а также регуляторного фактора Шаблон:Нп5 (IRF-2). Оба эти белка активно экспрессируются в раковых клетках и могут регулировать рост последних. Нуклеолин, располагающийся у поверхности клетки, служит рецептором для факторов, стимулирующих рост опухолей^[6].

В таблице ниже представлены основные онкогенные эффекты нуклеолина^[13].

Стадия	Эффект	Механизм
Канцерогенез	Способствует	Регулирует и усиливает сигнальные пути TGFβ и EGF.
Пролиферация и выживание	Способствует	Взаимодействует с белками репарации ДНК и поддерживает её стабильность. Регулирует стабильность мРНК белков, регулирующих апоптоз, способствуя отмене апоптоза. Связывает лиганды, стимулирующие апоптоз
Инфильтрация и метастазирование	Способствует	Регулирует разборку внеклеточного матрикса, регулирует сигнальные пути EGFR и CXCR4
Ангиогенез	Способствует	Повышает уровни VEGF и HIF1α

Нуклеолин является мишенью многих противораковых препаратов^[6]. Он может использоваться для диагностики некоторых раковых заболеваний^[14]; например, по характеру экспрессии нуклеолина можно определить в крови циркулирующие клетки рака предстательной железы^[15].

Примечания

Шаблон:Примечания

Литература

Шаблон:Избранная статья

[r2014-1] 1,0 ^1,1 ^1,2 ^1,3 Шаблон:Cite pmid

[pmid2394707-2] Шаблон:Cite pmid

[pmid3409881-3] Шаблон:Cite pmid

[entrez-4] Шаблон:Cite web

[5] Шаблон:Cite pmid

[d-6] 6,0 ^6,1 ^6,2 ^6,3 Шаблон:Cite pmid

[7] Шаблон:Cite pmid

[8] Шаблон:Cite pmid

[9] Шаблон:Cite pmid

[10] Шаблон:Cite pmid

[11] Шаблон:Cite pmid

[12] Шаблон:Cite pmid

[c-13] Шаблон:Cite pmid

[14] Шаблон:Cite pmid

[15] Шаблон:Cite pmid

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

Партнерские ресурсы
Криптовалюты	Обмен криптовалют - www.bestchange.ru Криптовалютная биржа CoinEx Криптовалютная биржа Binance HIVE OS - операционная система для майнинга e4pool - Мультивалютный пул для майнинга.
Магазины	AliExpress — глобальная виртуальная (в Интернете) торговая площадка, предоставляющая возможность покупать товары производителей из КНР; computeruniverse.net - Интернет-магазин компьютеров(Промо код 5 Евро на первую покупку:FWWC3ZKQ);
Хостинг	DigitalOcean - американский провайдер облачных инфраструктур, с главным офисом в Нью-Йорке и с центрами обработки данных по всему миру;
Разное	Викиум - Онлайн-тренажер для мозга Like Центр - Центр поддержки и развития предпринимательства. Gamersbay - лучший магазин по бустингу для World of Warcraft. Ноотропы OmniMind N°1 - Усиливает мозговую активность. Повышает мотивацию. Улучшает память. Санкт-Петербургская школа телевидения - это федеральная сеть образовательных центров, которая имеет филиалы в 37 городах России. Lingualeo.com — интерактивный онлайн-сервис для изучения и практики английского языка в увлекательной игровой форме. Junyschool (Джунискул) – международная школа программирования и дизайна для детей и подростков от 5 до 17 лет, где ученики осваивают компьютерную грамотность, развивают алгоритмическое и креативное мышление, изучают основы программирования и компьютерной графики, создают собственные проекты: игры, сайты, программы, приложения, анимации, 3D-модели, монтируют видео. Умназия - Интерактивные онлайн-курсы и тренажеры для развития мышления детей 6-13 лет SkillBox - это один из лидеров российского рынка онлайн-образования. Среди партнеров Skillbox ведущий разработчик сервисного дизайна AIC, медиа-компания Yoola, первое и самое крупное русскоязычное аналитическое агентство Tagline, онлайн-школа дизайна и иллюстрации Bang! Bang! Education, оператор PR-рынка PACO, студия рисования Draw&Go, агентство performance-маркетинга Ingate, scrum-студия Sibirix, имидж-лаборатория Персона. «Нетология» — это университет по подготовке и дополнительному обучению специалистов в области интернет-маркетинга, управления проектами и продуктами, дизайна, Data Science и разработки. В рамках Нетологии студенты получают ценные теоретические знания от лучших экспертов Рунета, выполняют практические задания на отработку полученных навыков, общаются с экспертами и единомышленниками. Познакомиться со всеми продуктами подробнее можно на сайте https://netology.ru, линейка курсов и профессий постоянно обновляется. StudyBay Brazil – это онлайн биржа для португалоговорящих студентов и авторов! Студент получает уникальную работу любого уровня сложности и больше свободного времени, в то время как у автора появляется дополнительный заработок и бесценный опыт. Автор24 — самая большая в России площадка по написанию учебных работ: контрольные и курсовые работы, дипломы, рефераты, решение задач, отчеты по практике, а так же любой другой вид работы. Сервис сотрудничает с более 70 000 авторов. Более 1 000 000 работ уже выполнено. StudyBay – это онлайн биржа для англоязычных студентов и авторов! Студент получает уникальную работу любого уровня сложности и больше свободного времени, в то время как у автора появляется дополнительный заработок и бесценный опыт.