Сын маркиза де Кадис Хуана Понсе де Леона от связи с Элеанорой Нунес дель Прадо. Отец не чаял души в этом бастарде, узаконил его и добился передачи ему своих титулов и владений. Уже в 17 лет Родриго поразил испанский двор доблестью, проявленной в сражении при Мадроньо.
В 1482 г., услышав о слабости гарнизона мавританской крепости Альхама, осуществил её захват. Под Лусеной пленил последнего мавританского правителя Боабдиля. В 1483 г. принимал участие в неудачном походе Алонсо де Карденаса на Малагу. В апреле 1487 спас жизнь короля Фердинанда при Велесе.
При завоевании Гранадского эмирата герцог Кадиса потерял нескольких братьев и племянников. Он принимал участие в последних операциях Реконкисты — взятии Малаги, Гранады и Басы. Умер через несколько месяцев после окончания войны, по случаю чего при дворе был объявлен траур.
Знаменитый полководец завещал свои огромные земельные наделы в Андалусии вместе со всеми титулами внебрачной дочери Франсиске и её мужу, маркизу де Сахара из младшей линии рода Понсе де Леонов. Католические монархи согласились признать их наследниками при условии, что приморский Кадис будет возвращён в королевский домен в обмен на расположенный неподалёку замок Аркос.
