Русская Википедия:Протеинфосфатаза 1
Протеинфосфатаза 1 (PP1, белковая фосфатаза 1) принадлежит к классу белковых серин/треониновых фосфатаз (Шаблон:Шифр КФ). Было обнаружено, что PP1 важна для контроля метаболизма гликогена, сокращения мышц, клеточного развития, нейрональной активности, сплайсинга РНК, митоза,[1] деления клеток, апоптоза, синтеза белка и регуляции мембранных рецепторов и каналов.[2]
Структура
Каждый фермент PP1 содержит как каталитическую субъединицу, так и по крайней мере одну регуляторную субъединицу.[3][4] Каталитическая субъединица состоит из однодоменного белка массой 30 кДа, который может образовывать комплексы с другими регуляторными субъединицами. Каталитическая субъединица высоко консервативна у всех эукариот, что позволяет предположить наличие общего каталитического механизма. Каталитическая субъединица может образовывать комплексы с различными регуляторными субъединицами. Эти регуляторные субъединицы играют важную роль в субстратной специфичности, а также в компартментализации. Некоторые общие регуляторные субъединицы включают GM (PPP1R3A) и GL (PPP1R3B), названные по месту их действия в организме (мышцы и печень соответственно).[5] В то время как у дрожжей S. cerevisiae один ген кодируют одну каталитическую субъединицу PP1, у млекопитающих найдено четыре изоформы PP1, полученные из трех генов, дифференцированно экспрессирующихся в тканях. Чтобы регулировать эти четыре изоформы у млекопитающих существует более 100 PP1 взаимодействующих белков. Многие белки-регуляторы демонстрируют преимущественное связывание с отдельными изоформами PP1.[4]
Для каталитической субъединицы PP1 доступны рентгеноструктурные данные.[3] Каталитическая субъединица PP1 образует α / β складку с центральным β-сэндвичем, расположенным между двумя α-спиральными доменами. Взаимодействие трёх β-листов β-сэндвича создаёт канал для каталитической активности, поскольку он является местом координации ионов металлов.[6] Данные ионы металлов были идентифицированы как Mn и Fe, и их координация обеспечивается тремя гистидинами, двумя аспарагиновыми кислотами и одним аспарагином.[7]
Механизм
Механизм включает связывание двух ионов металлов и активацию воды, которая инициирует нуклеофильную атаку на атом фосфора.[8]
Регуляция
Регуляция этих процессов осуществляется разными холоферментами PP1, которые облегчают комплексообразование каталитической субъединицы PP1 с различными регуляторными субъединицами.[4]
Потенциальные ингибиторы включают множество природных токсинов, включая окадаиновую кислоту, диарейный яд моллюсков, сильный промотор экспрессии генов опухоли и микроцистин.[9] Микроцистин представляет собой токсин печени, продуцируемый сине-зелеными водорослями, и содержит структуру циклического гептапептида, которая взаимодействует с тремя отдельными участками поверхности каталитической субъединицы PP1.[10] Структура MCLR не изменяется при образовании комплекса с PP1, но каталитическая субъединица PP1 изменяется, чтобы избежать стерических эффектов Tyr 276 PP1 и боковой цепи Mdha MCLR.[7]
Биологическая функция
PP1 играет решающую роль в регуляции уровня глюкозы в крови в печени и метаболизма гликогена. PP1 важен для реципрокной регуляции метаболизма гликогена, обеспечивая противоположную регуляцию распада гликогена и синтеза гликогена. Фосфорилаза а служит сенсором глюкозы в клетках печени.[11] Когда уровень глюкозы низкий, фосфорилаза а в активном состоянии R плотно связывает PP1. Данное связывание с фосфорилазой а предотвращает любую фосфатазную активность PP1 и поддерживает гликогенфосфорилазу в её активной фосфорилированной конфигурации. Таким образом, фосфорилаза a ускоряет расщепление гликогена до тех пор, пока не будет достигнут достаточный уровень глюкозы.[11] Когда концентрация глюкозы становится слишком высокой, фосфорилаза a переходит в неактивное, Т-состояние. Перемещая фосфорилазу а в её Т-состояние, PP1 диссоциирует от комплекса. Эта диссоциация активирует гликогенсинтазу и превращает фосфорилазу a в фосфорилазу b . Фосфорилаза b не связывает PP1, позволяя PP1 оставаться активированной.[11]
Когда мышцы тела сигнализируют о необходимости деградации гликогена и повышения концентрации глюкозы, PP1 будет регулироваться соответствующим образом. Протеинкиназа А может снижать активность PP1. Участок связывания гликогена, GM, фосфорилируется, что вызывает его диссоциацию от каталитического звена PP1.[11] Это разделение каталитической единицы PP1, гликогена и других субстратов вызывает значительное снижение дефосфорилирования. Кроме того, когда другие субстраты фосфорилируются протеинкиназой A, они могут связываться с каталитической субъединицей PP1 и напрямую ингибировать её.[11] В итоге фосфорилаза сохраняется в активной форме, а гликогенсинтаза — в неактивной.
Изменение активности PP1 при заболеваниях
При болезни Альцгеймера гиперфосфорилирование белка, ассоциированного с микротрубочками, ингибирует сборку микротрубочек в нейронах. Исследователи из Института фундаментальных исследований нарушений развития штата Нью-Йорк показали, что активность фосфатазы 1 в сером и белом веществах мозга при болезни Альцгеймера значительно ниже.[12] Это говорит о том, что дисфункциональные фосфатазы играют роль в болезни Альцгеймера.
Регулирование транскрипции ВИЧ-1 с помощью протеинфосфатазы 1 (PP1). Было признано, что протеинфосфатаза 1 (PP1) служит важным регулятором транскрипции ВИЧ-1. Исследователи из Университета Говарда показали, что белок Tat нацеливает PP1 на ядро, и последующее взаимодействие важно для транскрипции ВИЧ-1.[13] Белок также вносит вклад в патогенез эболавируса, дефосфорилируя активатор вирусной транскрипции VP30, позволяя ему продуцировать вирусные мРНК. Ингибирование PP1 предотвращает дефосфорилирование VP30, предотвращая, таким образом, производство вирусной мРНК и, следовательно, вирусного белка. Однако вирусная L-полимераза все ещё способна реплицировать вирусные геномы без дефосфорилирования VP30 с помощью PP1.[14]
Белок вируса простого герпеса ICP34.5 также активирует протеинфосфатазу 1, которая преодолевает клеточную стрессовую реакцию на вирусную инфекцию; протеинкиназа R активируется двухцепочечной РНК вируса, а протеинкиназа R затем фосфорилирует белок, называемый эукариотическим фактором инициации-2A (eIF-2A), который инактивирует eIF-2A. EIF-2A необходим для трансляции, поэтому, отключив eIF-2A, клетка не дает вирусу захватить свой собственный механизм, производящий белок. Герпесвирусы, в свою очередь, развили ICP34.5, чтобы победить защиту; ICP34.5 активирует протеинфосфатазу-1A, которая дефосфорилирует eIF-2A, позволяя трансляции происходить снова. ICP34.5 разделяет регуляторный домен С-конца (InterPro) с субъединицей 15A / B протеинфосфатазы 1.[15]
Субъединицы
Шаблон:Белок Протеинфосфатаза 1 — мультимерный фермент, который может содержать следующие субъединицы:[16]
- каталитическая субъединица: PPP1CA, PPP1CB, PPP1CC
- регуляторная субъединица 1: PPP1R1A, PPP1R1B, PPP1R1C
- регуляторная субъединица 2: PPP1R2
- регуляторная субъединица 3: PPP1R3A, PPP1R3B, PPP1R3C, PPP1R3D, PPP1R3E, PPP1R3F, PPP1R3G
- регуляторная субъединица 7: PPP1R7
- регуляторная субъединица 8: PPP1R8
- регуляторная субъединица 9: PPP1R9A, PPP1R9B
- регуляторная субъединица 10: PPP1R10
- регуляторная субъединица 11: PPP1R11
- регуляторная субъединица 12: PPP1R12A, PPP1R12B, PPP1R12C
- регуляторная субъединица 13: PPP1R13B
- регуляторная субъединица 14: PPP1R14A, PPP1R14B, PPP1R14C, PPP1R14D
- регуляторная субъединица 15: PPP1R15A, PPP1R15B
- регуляторная субъединица 16: PPP1R16A, PPP1R16B
Как описано ранее, каталитическая субъединица всегда соединяется с одной или несколькими регуляторными субъединицами. Основным мотивом последовательности для связывания с каталитической субъединицей является «RVxF», но дополнительные мотивы позволяют использовать дополнительные сайты. В 2002 и 2007 годах сообщалось о некоторых комплексах с двумя присоединенными регуляторными субъединицами.[4]
Примечания
Шаблон:ПримечанияШаблон:ФерментыШаблон:Эстеразы
Ссылки
- ↑ Шаблон:Cite journal
- ↑ Шаблон:Cite journal
- ↑ 3,0 3,1 Шаблон:Cite journal
- ↑ 4,0 4,1 4,2 4,3 Шаблон:Cite journal
- ↑ Шаблон:Cite journal
- ↑ Шаблон:Cite journal
- ↑ 7,0 7,1 Шаблон:Cite journal
- ↑ Шаблон:Cite journal
- ↑ Шаблон:Cite journal
- ↑ Шаблон:Cite journal
- ↑ 11,0 11,1 11,2 11,3 11,4 Шаблон:Книга
- ↑ Шаблон:Cite journal
- ↑ Шаблон:Cite journal
- ↑ Шаблон:Cite journal
- ↑ Шаблон:Cite book
- ↑ Шаблон:Cite journal
