Рак молочной железы — самое распространённое в мире раковое заболевание среди женщин, это 16 % всех случаев заболевания раком среди них, общая заболеваемость раком молочной железы в Северной Америке — 99,4 на 100 000 женщин[1]. Шаблон:Iw — 1 случай на 10 000 представителей.
По оценкам экспертов ВОЗ, в мире ежегодно регистрируют от 800 тыс. до 1 млн новых случаев заболевания раком молочной железы[2]. По числу смертей от рака у женщин эта разновидность рака занимает второе место. Наиболее высока заболеваемость в США и Западной Европе; в России в 2005 году было выявлено 49 548 новых случаев заболевания (19,8 % всех видов опухолей у женщин), а число умерших составило 22 830Шаблон:Sfn. В 2010 году рак молочной железы занимал 1-е место как в структуре заболеваемости женского населения России злокачественными новообразованиями (20,5 %), так и в структуре смертности от таких заболеваний (17,2 %); при этом число впервые выявленных случаев рака молочной железы выросло до 57 241[2].
За резкое увеличение количества случаев рака молочной железы в развитых странах после 1970-х годов считают частично ответственным изменившийся стиль жизни населения этих стран (в частности то, что в семьях стало меньше детей и сроки грудного вскармливания сократились)[3]Шаблон:Уточнить. Во многом наблюдающееся в последнее время в развитых странах возрастание числа онкологических больных связано также с обогащением популяции всё более пожилыми людьми. При этом риск развития рака молочной железы в возрасте после 65 лет в 5,8 раза выше, чем до 65 лет, и почти в 150 раз выше, чем в возрасте до 30 летШаблон:Sfn.
Рак молочной железы — многофакторное заболевание, развитие которого связано с изменением генома клетки под воздействием внешних причин и гормоновШаблон:Sfn.
Рак молочной железы является одной из самых изученных и изучаемых форм рака. Древнейшее из известных описаний рака молочной железы (хотя сам термин «рак» ещё не был известен и не использовался) было найдено в Египте и датируется примерно 1600 годом до н. э. Так называемый «Папирус Эдвина Смита» описывает 8 случаев опухолей или изъязвлений молочной железы, которые были подвергнуты лечению прижиганием огнём. Текст гласит: «От этой болезни нет лечения; она всегда приводит к смерти».
В течение многих столетий врачи описывали подобные случаи в своей практике с тем же печальным заключением. Никаких сдвигов в лечении рака молочной железы не происходило до тех пор, пока в XVII веке врачи не добились лучшего понимания работы кровеносной и лимфатической систем организма и не смогли понять, что рак молочной железы распространяется (метастазирует) по лимфатическим путям и в первую очередь поражает ближайшие — подмышечные — лимфатические узлы. Французский хирург Жан-Луи Пети (1674—1750) и вскоре после него шотландский хирург Шаблон:Нп5 (1749—1806) были первыми, кто догадался удалять при раке молочной железы не только саму молочную железу, но и ближайшие лимфатические узлы и подлежащую грудную мышцу. Их успешная работа была подхвачена Уильямом Стюартом Холстедом (1852—1922), который в 1882 году ввёл в широкую медицинскую практику технически усовершенствованный вариант этой операции, которую он назвал «радикальной мастэктомией». Операция стала настолько популярной при раке молочной железы, что даже получила название по имени своего изобретателя — «мастэктомия Холстеда» или «мастэктомия по Холстеду».
Этиология и факторы риска
Вопросы этиологии рака молочной железы в настоящее время исследованы недостаточно. В отличие от рака лёгкого или рака мочевого пузыря, ни один из канцерогенов окружающей среды не удаётся убедительно связать с провокацией рака молочной железыШаблон:Sfn.
Согласно исследованию учёных из Университета Тафтса, риск развития рака молочной железы повышает бисфенол А (BPA), содержащийся в пищевом пластике.
[4].
В ряде случаев рак молочной железы предстаёт как классическое наследственное заболевание. Наиболее выраженными генетическими факторами предрасположенности к раку молочной железы исследователи считают геныBRCA1 (№ NM_007294 в базе данных GenBank) и Шаблон:Нп5 (№ NM_007294 в GenBank); вклад наследственных мутаций в этих генах в частоту наследственный заболеваний раком молочной железы — около 20 %. Подобную роль играют и гены ATM, TP53 (ген белка p53), PTENШаблон:Sfn.
В настоящее время исследована экспрессия различных генов в опухолях молочной железы и выделены различные молекулярные типы опухоли. Клинически, они имеют существенно различный риск развития метастазов и требуют различной терапии. Коллекция данных[5] по экспрессии 17 816 генов в опухолях молочной железы доступна онлайн[6] и используется не только для медико-биологических исследований, но и как ставший классическим тестовый пример для визуализации и картографии данных.
Основные факторы риска
Факторы риска развития рака молочной железыШаблон:Sfn:
курение (особенно, если оно начато в юном возрасте);
употребление экзогенных гормонов — при непрерывном употреблении экзогенных гормонов с целью контрацепции или лечения — более 10 лет.
Грудное вскармливание снижает риск развития рака молочной железы[8], особенно систематическое (продолжительными периодами)[9].
По результатам исследований, проведённых в 2010-х годах в Калифорнийском университете в Беркли, удалось выявить дополнительный фактор риска рака молочной железы, которым оказался Шаблон:Не переведено 3. Исследователями допускается, что наличие в организме человека этого вируса связано с риском рака молочной железы больше, чем традиционные факторы риска: ожирение, употребление алкоголя и приём гормональных препаратов в постменопаузе. На 2015 год была доказана лишь связь между раком молочной железы и присутствием BLV в организме. Является ли вирус причиной развития опухоли, неизвестно[10].
В исследованиях Института медицинских исследований Гарвана в Австралии обнаружено, что развитию метастазов опухоли молочной железы и прогрессированию рака способствует белок Шаблон:Не переведено 3[11]. Симптомы рака молочной железы на ранних стадиях заболевания могут отсутствовать или характеризоваться появлением в молочной железе небольших малочувствительных подвижных масс. Рост опухоли сопровождается нарушением её подвижности, фиксацией, розоватыми или оранжевыми выделениями из соска.Шаблон:Нет АИ
Тis (Paget) — болезнь Педжета соска, не связанная с инвазивной карциномой в подлежащей паренхиме молочной.
Т1 — опухоль до 2 см.
Т2 — опухоль от 2 см до 5 см.
Т3 — опухоль более 5 см;
Т4 — опухоль любого размера с распространением на грудную стенку, кожу (изъязвление или узелки на коже)
N — регионарные лимфатические узлы
NХ — регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены.
N0 — нет метастаз в регионарных лимфатических узлах;
N1 — метастазы в подмышечных лимфатических узлах I, II уровня не спаянные между собой
N2 -а) метастазы в подмышечных лимфатических узлах I, II уровня спаянные между собой; b) клинически определяемый внутренний маммарный лимфатический узел при отсутствии клинических признаков метастазов в подмышечных лимфатических узлах;
N3 — а) метастазы в подключичных лимфатических узлах III уровня; b) метастазы во внутренних маммарных и подмышечных лимфатических узлах; метастазы в надключичных лимфатических узлах.
М — отдалённые метастазы
М0 — отдалённые метастазы не определяются;
М1 — имеются отдалённые метастазы.
Гистологические типы РМЖ
В гистологическом плане среди раковых опухолей молочной железы выделяют следующие типы[12]:
Случаи этого вида рака у мужчин составляют менее 1 % от общего количества больных данным заболеванием.
Молекулярная таксономия РМЖ
В последние годы развивается молекулярная таксономия рака молочной железы, позволившая выделить в рамках данного заболевания четыре основных молекулярных подтипа. Эти подтипы отличаются друг от друга характерными наборами молекулярных маркеров и фактически представляют собой разные болезни — с различной этиологией, молекулярным патогенезом и прогнозом, требующие специфических терапевтических подходов. Указанные подтипы опухолей различаются, во-первых, тем, какие цитокератины в них экспрессируются (базальные или люминальные), а во-вторых — наличием или отсутствием амплификации гена HER2. Приведём перечень этих подтипов (указывая в скобках частоту, с которой они встречаются)Шаблон:Sfn:
Рак молочной железы на ранних стадиях (1-й и 2-й) протекает бессимптомно и не причиняет боли. Могут иметь место очень болезненные месячные, боли в молочных железах при мастопатии. Обычно рак молочной железы обнаруживают до явного появления непосредственных симптомов опухоли — либо на маммографии, либо женщина чувствует появление уплотнения в груди. Любое новообразование необходимо пунктировать для выявления раковых клеток. Наиболее точная диагностика происходит по результатам трепан-биопсии под контролем УЗИ. Много случаев диагностики болезни лишь на 3-й и 4-й стадиях, когда опухоль уже видна невооружённым глазом, имеет вид язвы или большой шишки. Может появиться не исчезающее в течение менструального цикла уплотнение в подмышечной ямке или над ключицей: эти симптомы свидетельствуют о поражении лимфоузлов, то есть метастазах в лимфоузлы, явно выражающихся уже на поздних стадиях. Болевой синдром связан с прорастанием опухоли в грудную стенку.Шаблон:Нет АИ
Прочие симптомы поздних (III—IV) стадий:
Прозрачные или кровянистые выделения из груди
Втяжение соска в связи с прорастанием опухоли в кожу
Изменение цвета или структуры кожи груди в связи с прорастанием опухоли в кожу.
Диагностика
Регулярное посещение врача-маммолога — специалиста в области заболеваний молочных желёз (не реже одного раза в 1—2 года).
Всем женщинам старше 20 лет ранее рекомендовалось ежемесячно проводить самостоятельное обследование молочной железы. Женщинам старше 40—50 лет необходимо каждые 1—2 года (даже при отсутствии жалоб) проводить маммографические обследования[14][15].
Женщинам любого возраста с выявленными заболеваниями молочных желёз показана маммография с целью дифференциальной диагностики с использованием ультразвуковых, патоморфологических методик, в том числе интервенционной радиологии.
Согласно мета-анализу, опубликованному в Cochrane Collaboration, два больших исследования, проведённые в России и Китае, не выявили положительного эффекта при самостоятельном обследовании молочных желёз с целью ранней диагностики рака молочной железы. Результаты исследований указали на возможность повышенного риска в связи с увеличением количества биопсий молочной железы[16].
Сигналы тревоги
Сигналы тревоги рака молочной железы:
наличие уплотнений или опухолевидных образований в одной или обеих молочных железах;
выделения из соска любого характера, не связанные с беременностью или лактацией;
эрозии, корочки, чешуйки, изъязвления в области соска, ареолы;
беспричинно возникающая деформация, отёк, увеличение или уменьшение размеров молочной железы;
увеличение подмышечных или надключичных лимфоузлов.
Выявление врачом хотя бы одного из указанных «сигналов тревоги» требует срочного (в молодом возрасте от 1-й до 4-й стадии может пройти всего несколько месяцев) направления больной к онкологу-маммологу терапевтом или маммологом в онкологический диспансер, где должны быть проведены УЗИ и пункция. Затем по результатам назначается либо операция с последующей химиотерапией, либо сначала химиотерапия с последующей операцией. Велик процент невнимательного (или задерживающего) отношения медицинского персонала на районном уровне к новообразованиям, в результате чего злокачественная опухоль диагностируется на поздних (3-4 стадиях). От времени обращения до дня УЗИ может пройти месяц, а это недопустимо. Не стоит полагаться на то, что опухоль может быть доброкачественной. Быстрое обследование в медицинском учреждении поможет сохранить жизнь.
Скрининг рака молочной железы проводится при физикальном обследовании молочной железы врачом любой специальности ежегодно, а также ежемесячного самообследования молочных желёз. Маммография проводится женщинам от 35 до 50 лет раз в 2
года (при отягощённом личном и семейном анамнезе — 1 раз в год), женщинам после 50 лет — ежегодно.
Профилактика рака молочной железы заключается в устранении факторов, способствующих его развитию, а также в оптимальной диспансеризации женщин с гиперпластическими процессами и своевременном адекватном их лечении, включая оперативные методы.
Диагностика данного заболевания должна быть комплексная. Методами исследования являются: УЗИ молочных желёз, пункция новообразования и трепан-биопсия под контролем УЗИ, МРТ, маммография, компьютерная томография груди, термомаммография — устаревший метод. Велика роль анализа крови на онкомаркер. Для установления типа опухоли делают гистологическое исследование тканей.
Дифференциальная диагностика
1. Дисгормональные заболевания
Мастодиния (основные отличия: выраженный болевой синдром, невроз, связь с предменструальным периодом, чаще поражаются обе молочные железы у нерожавших).
Методы лечения рака молочной железы включают в себя хирургическое лечение, лучевую терапию, а также лекарственное лечение: гормонотерапию, химиотерапию и таргетную терапию.
Лекарственное лечение рака молочной железы подразделяется на неоадъювантное и адъювантное. Неоадъюватное лечение проводится до хирургической операции для уменьшения опухоли при первично неоперабельном инвазивном раке молочной железы, а адъювантное — после хирургического лечения с целью снижения риска рецидива и смерти.Шаблон:Нет АИ
Как и при других онкологических заболеваниях, в случае метастатирующей опухоли может проводится паллиативное лечение, при котором уничтожается основная опухоль, но остаются метастазы. Когда опухоль не имеет метастазов, проводится циторедуктивное лечение, направленное на уничтожение всех опухолевых клеток[17].
Хирургическое лечение остаётся ведущим методом лечения рака молочной железы (остальные методы лечения, как правило, применимы при локализованном процессе). В большинстве случаев выполняется мастэктомия — хирургическое удаление всей молочной железы (весьма часто — наряду с окружающими тканями); профилактическая мастэктомия показана пациенткам, у которых диагностированы мутации в BRCA1 и BRCA2Шаблон:Sfn. В последнее время при малом размере опухоли применяют также лампэктомию, когда удаляется только опухоль; однако такая операция остаётся травматичной, ведёт к деформации молочной железы, а её применимость ограничивается рядом жёстких требований.Шаблон:Нет АИ
Малоинвазивные методы На ранней стадии, пока размер опухоли не превышает нескольких сантиметров, возможно её удаление неинвазивными или малоинвазивными методами — необратимой электропорацией и несколькими видами абляций: радиочастотная, микроволновая, ультразвуковая, лазерная, фотодинамическая и Шаблон:Нп5[17]. Криоабляция — относительно новый, разработанный в 2010-х годах метод уничтожения опухоли. При криоабляции, через небольшой надрез кожи к опухоли подводят криозонд, опухоль с несколькими миллиметрами окружающих тканей замораживается, и её удаляют[17][18][19][20]. Обычно в качестве хладагента используется жидкий аргон, а в 2019 году исследователи из Университета Джона Хопкинса предложили существенно более дешёвый метод с углекислотой в качестве хладагента[18][21].
Гормонотерапия. Для лечения рака молочной железы могут использоваться селективные модуляторы эстрогенных рецепторов, среди которых тамоксифен — один из наиболее часто назначаемых препаратов[22]. Также могут применяться ингибиторы ароматазы (эксеместан, анастрозол, летрозол) и аналоги гонадотропин-рилизинг гормона (гозерелин, бусерелин, лейпрорелин). Минимальная длительность гормональной терапии — 5 лет, а при наличии хотя бы одного фактора неблагоприятного прогноза — 10 лет[23]. У женщин в постменопаузе ингибиторы ароматазы оказались более эффективны, чем тамоксифен: реже возникал рецидив (примерно на 30 %), отмечалась более низкая смертность (примерно на 15 %)[24]. Летрозол по сравнению с анастрозолом более существенно уменьшает уровни эстрадиола и эстрона сульфата[25], содержание которых значительно выше у пациенток с ожирением, чем у больных с нормальной массой тела[26] (эти данные нужно учитывать при выборе препарата для пациенток с высоким значением индекса массы тела). В 2023 г. был одобрен Шаблон:Нп5[27].
Лучевая терапия обычно применяется как дополнение (адъювантная терапия) к хирургическому лечению и осуществляется после проведения мастэктомии или лампэктомии с целью уничтожения раковых клеток, которые могут остаться на месте удалённой опухоли, и снизить риск рецидива заболевания.
Химиотерапия нацелена на подавление клеток опухоли химическими препаратами, к которым эти клетки особенно чувствительны. Может применяться до, после и вместо хирургического лечения (когда отсутствуют показания к хирургическому вмешательству).
Таргетная терапия применяется по отношению к пациентам, у которых опухоль экспрессирует специфический ген HER2. Для такой терапии применяют трастузумаб — препарат моноклональных антител, способный блокировать активность гена HER2 в клетках опухоли молочной железы, замедляя рост данной опухоли. Обычно применяют либо в комбинации с химиотерапией, либо в виде адъювантной терапии после хирургического лечения рака молочной железы[28][29]. В последние годы для таргетной терапии HER2-позитивного рака молочной железы применяют также препараты лапатиниб, Шаблон:Нп5[30], Шаблон:Нп5 и биоаналоги[31] трастузумаба.
При прогрессировании люминального HER2-негативного рака, в первой линии гормонотерапии можно рассмотреть ингибиторыШаблон:Нп4 (палбоциклиб, разрешён в РФ с 2016 года[32], Шаблон:Нп4) в обязательной комбинации с ингибиторами ароматазы или фулвестрантом. При прогрессировании на CDK 4/6 ингибиторах — переход на ингибитор PIK3 Шаблон:Нп4 (на 10.2019 препарат не зарегистрирован в РФ и может использоваться лишь в научных протоколах в специализированных центрах, а не в рутинной практике).Шаблон:Нет АИ Алпелисиб с 2019 года применяется в США у пациентов с мутацией PIK3CA[33][34].
Метастазы гормонзависимого рака молочной железы чаще всего выявляют в костях[36], в том числе в позвонках (следствием чего может стать их разрушение с повреждением спинного мозга). Поэтому пациенткам в менопаузе с гормон рецептор-позитивным раком молочной железы следует рассмотреть назначение бифосфонатов для уменьшения вероятности появления метастазов в костях[37]. С этой целью рекомендуется внутривенное введение Золедроновой кислоты (4 мг в течение не менее 15 минут) каждые 6 месяцев на протяжении 3-5 лет или приём внутрь препарата Клодронат в ежедневной дозе 1600 мг продолжительностью 2-3 года[38]. Адъювантная терапия бифосфонатами больным гормонозависимым раком молочной железы в менопаузе включена в утверждённые в 2017 г. Клинические рекомендации Ассоциации онкологов России[23].
После масштабных испытаний биологи Базельского университета выделили вещество, способное останавливать распространение метастазов при раке грудной клетке. Это вещество ингибирует Na +/K + ATPase и тем самым диссоциирует кластеры ЦОК (циркулирующие опухолевые клетки)[39].
Схемы паллиативной химиотерапии
капецитабин 2000—2500 мг / м2 внутрь в 1‑й-14‑й дни каждые 3 нед.;
винорелбин 25 мг / м2 в / в в 1‑й и 8‑й дни в / в каждые 3 нед;
гемцитабин 1000 мг / м2 в / в в 1‑й и 8‑й дни + цисплатин 75 мг / м2 в / в в 1‑й день (или карбоплатин AUC5 в / в в 1‑й день) каждые 3 нед.;
циклофосфамид 50 мг / сут. внутрь ежедневно + метотрексат по 2,5 мг внутрь 2 раза в день в 1‑й и 2‑й дни каждой недели (метрономный режим);
Виды оперативных вмешательств
Органосохраняющие операции
Органосохраняющие операции — радикальное удаление опухоли в пределах здоровой ткани с удовлетворительным косметическим
результатом.
Липофильный статин Симвастатин снижал риск рецидива рака молочной железы у больных I—III стадий; такая связь не отмечалась при приёме гидрофильных статинов[40].
Бета-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы могут увеличить длительность безрецидивной выживаемости при трижды негативном раке молочной железы[41].
Влияние пищевых продуктов
Кофе
У пациенток с эстроген-положительным раком молочной железы (ER+), принимавших Тамоксифен и при этом выпивавших 2 и более чашки кофе в день, отмечалась более низкая вероятность рецидива по сравнению с больными, употреблявших меньшее количество кофе[42].
Профилактика
Первичная профилактика рака проводится по следующим направлениям:
Онкогигиеническая профилактика.
Биохимическая профилактика.
Медико-генетическая профилактика.
Иммунобиологическая профилактика.
Эндокринно-возрастная профилактика.
Психологические аспекты заболевания
Эмоциональное воздействие на человека, связанное с постановкой диагноза, процедурой лечения и проблемами социальной адаптации, подчас чрезвычайно глубоко.
Многие клиники, занимающихся профилактикой и лечением раковых заболеваний, работает в сотрудничестве с реабилитационными группами, которые специальными психотерапевтическими методами создают поддерживающие условия с целью подготовки к лечению больных с установленным диагнозом и помощи тем, кто продолжает жизнь после предпринятого лечения.
Существуют и онлайн реабилитационные группы, общение в которых может быть удобно определённой категории больных, в частности тогда, когда они крайне не уверены в себе, застенчивы и имеют отрицательный образ самих себя, связанный с болезнью. Зачастую общение с больными, не профессионалами в медицине, может вызывать неоправданное волнение.
Chu S. Y., Lee N. C., Wingo P. A., Webster L. A. Alcohol consumption and the risk of breast cancer // American Journal of Epidemiology, 130 (5), 1989. — P. 867—877.
Friedenreich C. M., Howe G. R., Miller A. B., Jain M. G. A cohort study of alcohol consumption and risk of breast cancer // American Journal of Edidemiology, 137 (5), 1993. — P. 512—520.
Longnecker M. P., Berlin J. A., Orza M. J., Chalmers T. C. A meta-analysis of alcohol consumption in relation to risk of breast cancer // Journal of the American Medical Association, 260 (5), 1988. — P. 652—656.
Longnecker M. P. Alcohol consumption in relation to risk of cancers of the breast and large bowel // Alcohol Health & Research World, 16 (3), 1992. — P. 223—229.
Nasca P. C., Baptiste M. S., Field N. A., Metzger B. B., Black M., Kwon C. S., Jacobson H. An epidemiological case-control study of breast cancer and alcohol consumption // International Journal of Epidemiology, 19 (3), 1990. — P. 532—538.
Petri A. L. et al. Alcohol intake, type of beverage, and risk of cancer in pre- and postmenopausal women // Alcoholism: Clinical & Experimental Research, 28 (7), 2004. — P. 1084—1090.
Schatzkin A., Piantadosi S., Miccozzi M., Bartee D. Alcohol consumption and breast cancer: A cross-national correlation study // International Journal of Epidemiology, 18 (1), 1989. — P. 28—31.
Webster L. A., Layde P. M., Wingo P. A., Ory H. W. Alcohol consumption and risk of breast cancer // Lancet, 2 (8352), 1983. — P. 724—726.
↑Wang Y., Klijn J. G., Zhang Y., Sieuwerts A. M., Look M. P., Yang F., Talantov D., Timmermans M., Meijer-van Gelder M. E., Yu J. et al. Gene-expression profiles to predict distant metastasis of lymph-node-negative primary breast cancer // Lancet, 365, 2005. — P. 671—679.
↑Romond E. H., Perez E. A., Bryant J., et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer // The New England journal of medicine, 353 (16), 2005. — P. 1673—1684. — Шаблон:DOI.
↑Piccart-Gebhart M. J., Procter M., Leyland-Jones B., et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer // The New England journal of medicine, 353 (16), 2005. — P. 1659—1672. — Шаблон:DOI.
