Сано ди Пьетро был разносторонним художником. Он занимался станковой живописью, книжной миниатюрой, фреской и росписями таволетта для Биккерны. В 1428 году он был принят в Арте дель Питтори — сиенскую гильдию художников одновременно с Джованни ди Паоло и Сассеттой. Документы этого периода свидетельствуют, что Сано ди Пьетро работал рука об руку с Сассеттой, которого большинство специалистов считает его учителем. Сассетта был примерно на десять лет старше Сано, и судя по всему их связывали не просто профессиональные, но дружеские отношения. Во всяком случае так можно понять из нескольких известных фактов: в 1428 году Сано ди Пьетро раскрашивал и золотил крестильню сиенского баптистерия, созданного по проекту Сассетты, в 1432 году помогал ему в работе над алтарной картиной «Снежная мадонна», а после смерти Сассетты, которая случилась во время работы над фресками Порта Романа, Сано ди Пьетро дописал за него фреску «Коронование Марии» (1458-1466), и «Св. Франциска» (Сиена Пинакотека). Сано пользовался большим почётом и уважением в родном городе, и возглавлял процветающую мастерскую, мастера которой, впрочем, повинны в том, что не все работы, вышедшие из её стен, одинаково высокого качества. В своём творчестве Сано ди Пьетро стремился сочетать утончённую линеарность Сассетты с пластичностью Доменико ди Бартоло.
Первой подписанной и датированной работой Сано является «Полиптих Благословенного Джованни Коломбини» (1444), основная часть которого ныне хранится в Пинакотеке Сиены, а пределла в парижском Лувре. В 1445 году Сано и Доменико ди Бартоло написали фреску «Коронование Марии» в сиенском Палаццо Пубблико, в 1449 году Сано ди Пьетро создаёт «Триптих св. Блеза» (Сиена, Пинакотека), а в 1458 году «Полиптих Монтемерано». Сано ди Пьетро создал цикл картин, посвящённый сюжетам из жизни святого Бернардина, включая известную «Проповедь святого Бернардина на площади Сиены» (1445 год, Сиена, музей собора). Кроме сиенских заказов мастерская Сано ди Пьетро работала над множеством заказов из небольших городов, например, полиптих 1471 года для Бадиа а Изола, алтарь для собора в Пиенце, полиптих для церкви Санта Кристина в Больсене и т. д.
