Русская Википедия:Сигнальный путь Wnt

Сигнальный путь Wnt — один из внутриклеточных сигнальных путей животных, регулирующий эмбриогенез, дифференцировку клеток и развитие злокачественных опухолей^[1]^[2].

Открытие

Название Wnt — это комбинация Wg (Шаблон:Lang-en) и Int^[3] (произносится как уинт). Ген дрозофилы wingless первоначально был идентифицирован по рецессивной мутации, подавляющей у мушки развитие крыльев^[4]^[5]^[6]. Гомологичный ген позвоночных Int вначале изучали в связи с присутствием в его локусе нескольких мест интеграции генома вируса рака молочных желез мыши^[7]. Исследование функций этих двух генов привело к открытию целого класса лигандов, регулирующих эмбриональное развитие животных.

Белки Wnt

Виды	Wnt белки
Homo sapiens	Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt6, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt9A, Wnt9B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt16
Домовая мышь	Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt6, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt9A, Wnt9B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt16
Xenopus	Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt11R
Danio rerio	Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt6, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt16
Drosophila	Wg, DWnt2, DWnt3/5, DWnt 4, DWnt6, WntD/DWnt8, DWnt10

Структура Wnt-белков

Структура Wnt напоминает кисть руки^[8]. Роль большого пальца в этой структуре выполняет аминоконцевой домен, состоящий из пучка α-спиралей, содержащего 10 цистеиновых остатков, которые стабилизируют эту структуру, образуя 5 дисульфидных мостиков. Роль указательного пальца выполняет карбоксиконцевой домен, преимущественно состоящий из двух β-складок, поддерживаемых шестью дисульфидными мостиками. Участок между большим и указательным пальцем — «ладонь» — обладает высокой степенью гибкости. К аминоконцевому домену — «большому пальцу» ковалентно присоединяется ацильная группа — пальмолеиновая жирная кислота . Этот ковалентно присоединенный жир необходим для того, чтобы Wnt мог взаимодействовать с транспортными и с мембранными белками. Изменения аминоконцевого домена белков Wnt могут играть важную роль в регуляции его активности. Так например, трансмембранный белок протеаза Tiki может подавлять Wnt-сигнал, отщепляя восемь аминокислот с аминоконцевого участка^[9]. Участок «ладони» является местом посадки гликозильных групп — олигосахаридных цепочек. Степень гликозилирования Wnt никак не влияет на ее активность. Однако предполагается, что N-гликозилирование может влиять на секрецию Wnt, так как негликозилированные молекулы Wnt не могут подвергнуться ацилированию, а значит не могут, как отмечено выше, взаимодействовать с транспортными белками, что необходимо для их секреции. Предполагается, что перенос липида на Wnt осуществляет ацилтранферраза эндоплазматического ретикулума Поркупин (PORCN), так как делеция этого гена нарушает секрецию Wnt^[10].

Файл:Биогенез и секреция Wnt в клетке.jpg

Биогенез и секреция Wnt. Молекулы Wnt в процессе созревания в эндоплазматическом ретикулуме подвергаются гликозилированию, а затем ацилированию. Затем в сопровождении белка Wntless из аппарата Гольджи они попадают в секреторные везикулы, внутри которых пересекают плазматическую мембрану, после чего секретируются. Wntless извлекается из отработанных секреторных везикул и переносится обратно в аппарат Гольджи с помощью комплекса Retromer. По ^[11]

.

Секреция Wnt

После ацилирования белок Wnt становится способен связаться с экскортирующими его белками Аппарата Гольджи, такими как кодируемый геном Wntless трансмембранный белок GPR177 (называемый также Wls)^[12] и «белки-грузчики» p24, которые переносят Wnt от эндоплазматического ретикулума на поверхность клетки^[13]. Помимо этих белков в секреции Wnt участвует член семейства транспортных белков-липокаинов белок Swim, который поддерживает растворимость и сигнальную активность комплекса Wnt/Wls^[14]).

Wnt во внеклеточной среде

Во внеклеточной среде Wnt образует комплексы с гликанами внеклеточного матрикса, что может существенно влиять на мощность и продолжительность их сигнала^[15]. Попав во внеклеточную среду, Wnt оказывается вовлеченным в многочисленные процессы межклеточного общения. Инактивировать молекулу Wnt путем удаления липидного остатка (который ранее был посажен на молукулу Wnt Поркупином), и таким образом подавить Wnt сигнализацию, может фермент НОТУМ (NOTUM)^[16]. Подавить активность НОТУМ и таким образом повысить активность Wnt сигнализации, позволяют ингибиторы вроде ABC99^[17]. Есть данные, что такая активация Wnt сигнализации может повысить способность старых клеток кишечного эпителия к регенерации^[18].

Мембранные рецепторы Wnt

Для того чтобы воздействовать на клетку-мишень, Wnt должен связаться с клеточными рецепторами. В качестве таких рецепторов на поверхности клетки выступают трансмембранный белок Фрайзлед (Frizzled — Fz) и липопротеиды низкой плотности LRP5 / LRP6. Связаться с ними молекуле Wnt активно мешают различные антагонисты, которым противостоят агонисты.

Секретируемые антагонисты и агонисты Wnt

С секретируемыми молекулами Wnt непосредственно связываются их антагонисты: Wnt-ингибирующий фактор (WIF) и sFRP. Белки DKK и sclerostin (SOST) могут связаться с рецепторами LRP5 / LRP6 для предотвращения образования комплекса Fz-Wnt-LRP6. Белки Shisa, захватив Fz в эндоплазматическом ретикулуме, мешают ему выйти на поверхность клетки. Если же молекулы Wnt образуют комплекс с LRP5 / 6 и Fz, сигнализация активируется. Белок R-spondin (RSPO), стабилизируя рецепторы FZ и LRP 5 / 6, повышает Wnt-сигнализацию.

Механизмы воздействия Wnt на клетку

Отдельные компоненты сигнального пути Wnt консервативны от нематоды Caenorhabditis elegans до человека. Предполагается, что примитивные формы лиганда этого типа имелись уже у предков всех Bilateria, но их происхождение прослеживается от губок и слизевиков.

Файл:Канонический путь Wnt-сигнализации.JPG

Канонический путь Wnt-сигнализации. «Рабочим телом» канонического пути является β-катенин: в неактивном состоянии его мало, а в активном — много, и он активирует транскрипцию в ядре. Неактивное состояние: в отсутствии взаимодействия между Wnt и рецептором LRP5/6 количество цитоплазматического β-катенина малó за счет «деградационного комплекса», состоящего из белков APC, казеинкиназы и гликоген-синтезы-киназы GSK3, расположенных на «платформе» белка Аксин. С помощью этого комплекса цитоплазматический β-катенин фосфорилируется, а затем подвергается убиквитилированию белком β-TrCP, что приводит к его деградации с помощью протеасомы. Активированное состояние: Wnt-сигнал начинается с образования комплекса Wnt с LRP5/6 и рецептором Фрайззлед (Frizzled), что приводит к активации белка Dishevelled. Это ингибирует «деградационный комплекс» и «выключает» убиквитилирование β-катенина. В результате накапливающийся в цитоплазме свободный β-катенин проникает в ядро и активирует транскрипцию с помощью транскрипционных факторов TCF/LEF и ряда других. Регуляция пути Wnt: с секретируемыми молекулами Wnt непосредственно связываются их антагонисты: Wnt-ингибирующий фактор (WIF) и Фрайззлед-узнающий белок 1 (sFRP). Кроме того, для предотвращения образования комплекса Фрайззлед—Wnt—LRP, c белками LRP5/LRP6 могут связаться DKKи склеростин. Белки Shisa, захватив рецептор Фрайззлед, мешают ему выйти на поверхность клетки. Если Wnt образует комплекс с LRP5/6 и Фрайззлед, сигнализация активируется. Белок R-spondin 2 (RSPO), стабилизируя рецепторы Фрайззлед и LRP5/6, повышает сигнализацию по пути Wnt. В эндоплазматическом ретикулуме для созревания LRP5/6 необходим сопровождающий белок MESD. По^[11] Наглядную анимацию см.:^[19]

По традиции механизмы воздействия Wnt на клетку подразделяют на канонический (β-катенин-зависимый) путь, который изменяет концентрацию клеточного β-катенина и в конечном счете контролирует программы генной экспрессии, связанные с определением судьбы клетки и морфогенезом^[20] и так называемые неканонические (β-катенин-независимые) пути, которые регулируют полярность клетки, стимулируя реорганизацию цитоскелета^[21] и метаболизм кальция^[22]. Исторически механизмы воздействия Wnt разделяли на канонические и неканонические, используя три стандартных метода определения: по активности в культуре клеток C57MG, по способности влиять на эмбриогенез у Xenopus и по индукции образования почечных канальцев в изолированной культуре мезенхимальных клеток почки^[23]. Однако позже выяснилось, что выбор сигнального пути зависит не столько от лиганда, сколько от рецептора и других белков, составляющих собственно сигнальный путь.

Канонический путь передачи сигнала

В основе канонического пути Wnt-сигнализации лежит стабилизация цитоплазматического белка β-катенина. Канонический путь сигнала Wnt регулируется на многих уровнях, в том числе путем многочисленных противостоящих ему механизмов управления. В отсутствие сигнала β-катенин связан и фосфорилируется «деструктирующим комплексом», содержащим белок — супрессор опухолей — adenomatous polyposis coli (APC), цитоплазматический «поддерживающий» белок Axin, а также протеинкиназу GSK-3 и казеинкиназу (CK1). Фермент GSK-3 ответствен за «запуск» деградации порядка 20 % клеточных белков, давая фосфорилированием «добро» на посадку убиквитина, высококонсервативного белка, который служит в качестве молекулярного тега, обозначающего белки, предназначенные для деградации в протеасоме. Когда клетки получают Wnt, этот лиганд связывает мембранный рецептор семейства Frizzled, который, в свою очередь, активирует белок Dishevelled (DSH), ингибирующий мультибелковый «деструктирующий комплекс», что приводит к снижению скорости деградации β-катенина, так как Wnt «заставляет» GSK-3 оказаться в изоляции, прочно связанным с внутренней стороной мембраны так называемых мультивезикулярных телец цитоплазмы^[24] и подавляет убиквитинилирование^[25].

Рецептор Frizzled на клеточной мембране связывает белок LRP^[26], который кроме Frizzled связывает также Wnt и аксин, стабилизируя комплекс Wnt/Frizzled/LRP/Dishevelled/аксин (рецепторный комплекс).

Когда β-катенин — ключевой внутриклеточный элемент этого сигнального пути — избегает деградации и накапливается в цитоплазме, он входит в ядро, где активирует Т-клеточные факторы (TCF), направляющие β-катенин на гены-мишени Wnt^[27] регулирующие экспрессию множества генов.

GSK-3 помимо этого участвует в путях регуляции метаболизма другими важными протеинкиназами, такими как мишень рапамицина — mTOR и AKT. Таким образом, ингибирование GSK-3 под влиянием Wnt затрагивает очень многие механизмы^[28]^[29].

Молекулярный механизм, связывающий Hippo-сигнализацию с сигнализацией Wnt / β-катенина

Наряду с β-катенином посредником сигнала Wnt служит посредник Hippo-сигнализации транскрипционный коактиватор TAZ (известный также как WWTR1). В отсутствие сигнала Wnt деструктирующий комплекс APC, Axin, и GSK3 поддерживает TAZ на низком уровне. Деградация TAZ зависит от фосфорилированного β-катенина, который связывает TAZ с его убиквитин-лигазой β-TrCP. В присутствии Wnt-сигнала β-катенин, избежавший разрушения деструктирующим комплексом, нарушает деградацию TAZ, что приводит к одновременному накоплению β-катенина и TAZ. Оба эти посредника далее действуют на уровне генома, влияя на транскрипцию^[30]. Таким образом и некоторыми другими способами^[31]^[32] эти два пути сигнализации могут влиять друг на друга и совместно регулировать рост тканей и их регенерацию.

Неканонические пути передачи сигнала

Помимо рецепторов Frizzled и LRP, Wnt может связываться с рецепторными тримерными G-белками^[33]^[34] тирозинкиназами Ror и Ryk. Ror связавшись с Wnt5a, фосфорилирует белок Дишевеллед и таким образом контролирует морфогенез тканей^[35], тогда как Ryk, фосфорилируя мембранный белок клеточной поверхности Vangl2, контролирует полярность клетки^[36].

Неканонические (β-катенин-независимые) пути регулируют полярность клетки, стимулируя реорганизацию цитоскелета^[37] и метаболизм кальция^[22].

Важную роль в механизмах влияния Wnt на клеточные процессы, такие как агрегация клеток — слипание клеток, дифференцировка, пролиферация, онкогенез, секреция внеклеточного матрикса играют белки WISP-1, известный также как CCN4; WISP-2, известный также как CCN5 и WISP-3, известный также как CCN6^[38]^[39].

Подробнее см. обзор^[40]^[41].

Регуляция транскрипции генов-мишеней Wnt

В ядре β-катенин, захватив ядерные белки BCL9, пигопус (Pygopus) и некоторые белки-активаторы, становится способен активировать белки TCF/LEF, превращая их в мощные активаторы транскрипции генов-мишеней Wnt. TCF/LEF являются многофункциональными белками, которые, обладая способностью избирательно связываться с определенными последовательностями ДНК и с определенными белками-активаторами, «принимают решение», какие из генов будут активированы сигналом Wnt^[42]. Обнаружено что связь между β-катенином и TCF4, необходимая для такой активации, может быть нарушена ресвератролом. Это позволяет предположить что ресвератрол, являющийся флавоноидом кожицы черного винограда и получаемого из него вина, может быть использован в качестве безвредного лекарства для подавления сигнала Wnt при раковых заболеваниях^[43] .

Выяснилось что β-катенин, избежавший деградации благодаря сигналу Wnt, активирует синтез ферментативной субъединицы теломеразы (TERT) в стволовых и раковых клетках. В этом ему помогает один из транскрипционных факторов плюрипотенции — Klf4, направляющий его на промотор гена Tert^[44] .

Роль Wnt / β-катенин в стволовых клетках

Стволовые клетки в основном характеризуются двумя свойствами: способностью к самообновлению и способностью к дифференцировке в различные типы клеток. Эти процессы регулируются различными факторами роста, в том числе белками Wnt^[29]. Накопленные данные показывают, что сигнальный путь Wnt / β-катенина играет ключевую роль в поддержании плюрипотентности, а также в процессах перепрограммирования соматических клеток. Так, в частности, рецептор WNT из семейства Frizzled, называемый FZD7, играет ключевую роль в поддержании плюрипотентных клеток в недифференцированном и плюрипотентном состоянии^[45], а также регулирует фенотип клеток их пролиферацию и морфологию^[46]. В то же время сигнализация Wnt / β-катенин играет также важную роль и в процессах детерминации и дифференцировки, в частности, путем регуляции синтеза морфогена Sox17^[47]. Обнаружено что добавление белка Wnt или же, наоборот, малой молекулы ингибитора Wnt (IWP2) снижает неоднородность популяции клеток, при этом соответственно образуются либо клетки со стабильно высоким уровнем синтеза Wnt, либо клетки с низким уровнем синтеза Wnt. При дифференцировке эмбриональные клетки с высоким уровнем синтеза Wnt преимущественно образуют энтодермальные и сердечные клетки, а с низким образуют в первую очередь нейроэктодермальные клетки^[48] . Знание того, что сигнализация Wnt на ранних стадиях дифференцировки повышает, а на поздних стадиях наоборот угнетает развитие сердца, позволило путем правильной стратегии использования малых молекул и механизмов сигнализации Wnt получить in vitro из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека кардиомиоциты с недостижимой до сих пор эффективностью до 98 %^[49].

Считается, что одной из основных причин истощения тканей и активации возрастных заболеваний при старении организма является снижение качества и количества соматических стволовых клеток. Важную роль в этом процессе, как выяснилось, играет переход от канонической к неканонической Wnt-сигнализации, вызванный повышением при старении синтеза Wnt5a, который вызывает одряхление стволовых клеток, проявляющееся в аполярности, снижении регенеративной способности и сдвиге дифференциации с лимфоидного на миелоидный тип клеток, вследствие активации небольшой Rho ГТФазы, называемой Cdc42^[50] и перестройки актинового цитоскелета^[51].

Рецептором Wnt5a является белок FZD5. Нокдаун гена FZD5 приводит к потере свойств стволовых клеток, включая поддержание пролиферации и мультилинейной потенции, тогда как сверхэкспрессия FZD5 ингибирует старение мезенхимальных стволовых/ стромальных клеток человека^[52].

Влияние Wnt на клеточный цикл и пролиферацию клеток

Появляется все больше доказательств сложного взаимодействия канонического пути Wnt-сигнализации и клеточного цикла. Сигнализация Wnt сильно активируется в митозе, свидетельствуя о том, что «митотическая Wnt-сигнализация» играет важную роль в организации программы клеточного деления и таким образом способствует клеточной пролиферации^[53]^[54]^[55]. Сигнал Wnt может действовать на пролиферацию клеток, активируя транскрипцию циклина D1, c-myc и CDC20-опосредованного контроля деградации белка conductin, которые контролируют переход G1 / S клеточного цикла, а также с помощью комплекса, содержащего Cdk14 (PFTK1) и циклин Y^[56]. Компоненты сигнального каскада Wnt действуют непосредственно на формирование митотического веретена. Так например, у излюбленного модельного организма исследователей — червячка C. elegans — сигнализация Wnt вызывает асимметрию митотического веретена, приводящую к асимметричному распределению β-катенина^[57].

Роль Wnt в регенерации

В молодости у млекопитающих область кончика пальцев может регенерировать после ампутации подобно тому, как это происходит у амфибий. В этой регенерации принимают участие стволовые клетки, базирующиеся в матриксе кончиков пальца. В этом процессе важнейшая роль отведена Wnt, который необходим для дифференцировки этих стволовых клеток, а также для направленного подсоединения к ним нервов, без которых невозможен рост мезенхимальной бластемы и дальнейшая регенерация.^[58]

Люди, пережившие инфаркт миокарда, нередко становятся инвалидами из-за прогрессирующей сердечной недостаточности, вызванной заменой мышечной ткани на рубцовую. Обнаружено, что химическое ингибирование Wnt-ацилтрансферазы эндоплазматического ретикулума — поркупина, ингибируя секрецию Wnt, приводит к существенному улучшению функции сердца после инфаркта миокарда у мышей^[59]^[60]. Воздействие ингибитора Поркупина (WNT974/LGK‑974) на пострадавшие от инфаркта ткани сердца приводило к ослаблению процессов рубцевания и повышению способности сердца перекачивать кровь. Поэтому ингибиторы Поркупина потенциально могут быть использованы для предотвращения сердечной недостаточности после инфаркта миокарда.

Примечания

Шаблон:Примечания

Литература

J. Behrens (2013) Everything You Would Like to Know About Wnt Signaling. Sci. Signal. 6(275), pe17 DOI: 10.1126/scisignal.2004167
Wnt Signaling. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. CSHL Press 2013, ISBN 978-1-936113-23-1
Van Camp JK, Beckers S, Zegers D, Van Hul W. (2014 Apr.). Wnt signaling and the control of human stem cell fate. Stem Cell Rev.; 10(2), 207—229. Шаблон:Doi Шаблон:PMID
Xiao, Y. F., Yong, X., Tang, B., Qin, Y., Zhang, J. W., Zhang, D., … & Yang, S. M. (Feb 2016). Notch and Wnt signaling pathway in cancer: Crucial role and potential therapeutic targets (Review). International journal of oncology, 48(2), 437—449 Шаблон:DOI
Путем ингибирования сигналов Wnt в эмбриональных стволовых клетках, с помощью ингибитора сигнального пути Wnt DKK1, можно заставить эмбриональные стволовые клетки мыши, дифференцироваться в энтодерму и, что особенно важно, подавить онкогенность эмбриональных стволовых клеток. Ou, L., Fang, L., Tang, H., Qiao, H., Zhang, X., & Wang, Z. (2016). Dickkopf Wnt signaling pathway inhibitor 1 regulates the differentiation of mouse embryonic stem cells in vitro and in vivo. Molecular medicine reports, 13(1), 720—730. Шаблон:Doi Шаблон:PMC
Lehoczky, J. A., & Tabin, C. J. (2018). Rethinking WNT signalling. The identification of genetic mutations that can hinder the development of human limbs has led to the discovery of an unanticipated mode of regulation for the WNT signalling pathway during limb development. Nature 557, 495-496 Шаблон:Doi
Szenker-Ravi, E., Altunoglu, U., Leushacke, M., Bosso-Lefèvre, C., Khatoo, M., Tran, H., ... & Sousa, S. B. (2018). RSPO2 inhibition of RNF43 and ZNRF3 governs limb development independently of LGR4/5/6. Nature 557, 564–569 Шаблон:Doi
Matthias C. Vogg, Leonardo Beccari, Laura Iglesias Ollé, Christine Rampon, Sophie Vriz, Chrystelle Perruchoud, Yvan Wenger & Brigitte Galliot (2019). An evolutionarily-conserved Wnt3/β-catenin/Sp5 feedback loop restricts head organizer activity in Hydra. Nature Communicationsvolume 10, Article number: 312(2019) https://doi.org/10.1038/s41467-018-08242-2
Kakugawa S, Langton PF, Zebisch M, Howell S, Chang TH, Liu Y, Feizi T, Bineva G, O'Reilly N, Snijders AP, Jones EY, Vincent JP (2015). Notum deacylates Wnt proteins to suppress signalling activity. Nature. 519(7542), 187–192. Шаблон:Doi. Шаблон:PMC.
Suciu, R. M., Cognetta III, A. B., Potter, Z. E., & Cravatt, B. F. (2018). Selective irreversible inhibitors of the Wnt-deacylating enzyme NOTUM developed by activity-based protein profiling. ACS medicinal chemistry letters, 9(6), 563-568. Шаблон:Doi Шаблон:PMC
Pentinmikko, N., Iqbal, S., Mana, M., Andersson, S., Cognetta, A. B., Suciu, R. M., ... & Smolander, O. P. (2019). Notum produced by Paneth cells attenuates regeneration of aged intestinal epithelium. Nature, 571, 398–402 https://doi.org/10.1038/s41586-019-1383-0
Grainger, S., & Willert, K. (2018). Mechanisms of Wnt signaling and control. Wiley Interdisciplinary Reviews: Systems Biology and Medicine, 10(5), e1422. Шаблон:Doi Шаблон:PMC

[Yingzi-1] Шаблон:Cite pmid

[pmid16251967-2] Шаблон:Cite pmid

[pmid3111720-3] Шаблон:Cite pmid

[pmid815114-4] Шаблон:Cite pmid

[pmid6776413-5] Шаблон:Cite pmid

[pmid11973273-6] Шаблон:Cite pmid

[Nusse1984-7] Шаблон:Cite pmid

[Willert-8] Шаблон:Cite pmid

[Zhang-9] Шаблон:Cite pmid

[Barrott-10] Шаблон:Cite pmid

[Wnt-11] 11,0 ^11,1 Джагаров Д. (2012) Важнейшие стрелочники клеток организма: белки Wnt Шаблон:Wayback

[Herr-12] Шаблон:Cite pmid

[Buechling-13] Шаблон:Cite pmid

[Mulligan-14] Шаблон:Cite pmid

[Berendsen-15] Шаблон:Cite pmid

[16] Шаблон:Cite pmid

[17] Шаблон:Cite pmid

[18] Шаблон:Cite pmid

[19] Randall T. Moon (2013) Canonical Wnt/-catenin Signaling Шаблон:Wayback

[van_Amerongen-20] Шаблон:Cite pmid

[Goodrich-21] Шаблон:Cite pmid

[Kohn-22] 22,0 ^22,1 Шаблон:Cite pmid

[pmid17554566-23] Шаблон:Cite pmid

[Taelman-24] Шаблон:Cite pmid

[Li-25] Шаблон:Cite pmid

[pmid11029006-26] Шаблон:Cite pmid

[Cadigan-27] Шаблон:Cite pmid

[Palsgaard-28] Шаблон:Cite pmid

[Arias-29] 29,0 ^29,1 Шаблон:Cite pmid

[30] Шаблон:Cite pmid

[31] Шаблон:Cite pmid

[32] Шаблон:Cite pmid

[33] Шаблон:Cite pmid

[pmid16303557-34] Шаблон:Cite pmid

[”Ho_HY“-35] Шаблон:Cite pmid

[Macheda-36] Шаблон:Cite pmid

[Kelley-37] Шаблон:Cite pmid

[38] Шаблон:Cite pmid

[39] Шаблон:Cite pmid

[40] Шаблон:Cite pmid

[41] Шаблон:Cite pmid

[autogenerated1-42] Шаблон:Cite pmid

[Lin-43] Шаблон:Cite pmid

[Hoffmeyer-44] Шаблон:Cite pmid

[45] Шаблон:Cite pmid

[46] Шаблон:Cite pmid

[47] Шаблон:Cite pmid

[Blauwkamp-48] Шаблон:Cite pmid

[Xiaojun-49] Шаблон:Cite pmid

[50] Шаблон:Cite pmid

[51] Шаблон:Cite pmid

[52] Шаблон:Cite pmid

[Niehrs-53] Шаблон:Cite pmid

[Gougelet-54] Шаблон:Cite pmid

[Hadjihannas-55] Шаблон:Cite pmid

[Kaldis-56] Шаблон:Cite pmid

[Sugioka-57] Шаблон:Cite pmid

[58] Шаблон:Cite pmid

[59] Cancer drug could promote regeneration of heart tissue Шаблон:Wayback. ScienceDaily, 3 February 2017

[60] Шаблон:Cite pmid

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]

[23]

[24]

[25]

[26]

[27]

[28]

[29]

[30]

[31]

[32]

[33]

[34]

[35]

[36]

[37]

[38]

[39]

[40]

[41]

[42]

[43]

[44]

[45]

[46]

[47]

[48]

[49]

[50]

[51]

[52]

[53]

[54]

[55]

[56]

[57]

[58]

[59]

[60]

Партнерские ресурсы
Криптовалюты	Обмен криптовалют - www.bestchange.ru Криптовалютная биржа CoinEx Криптовалютная биржа Binance HIVE OS - операционная система для майнинга e4pool - Мультивалютный пул для майнинга.
Магазины	AliExpress — глобальная виртуальная (в Интернете) торговая площадка, предоставляющая возможность покупать товары производителей из КНР; computeruniverse.net - Интернет-магазин компьютеров(Промо код 5 Евро на первую покупку:FWWC3ZKQ);
Хостинг	DigitalOcean - американский провайдер облачных инфраструктур, с главным офисом в Нью-Йорке и с центрами обработки данных по всему миру;
Разное	Викиум - Онлайн-тренажер для мозга Like Центр - Центр поддержки и развития предпринимательства. Gamersbay - лучший магазин по бустингу для World of Warcraft. Ноотропы OmniMind N°1 - Усиливает мозговую активность. Повышает мотивацию. Улучшает память. Санкт-Петербургская школа телевидения - это федеральная сеть образовательных центров, которая имеет филиалы в 37 городах России. Lingualeo.com — интерактивный онлайн-сервис для изучения и практики английского языка в увлекательной игровой форме. Junyschool (Джунискул) – международная школа программирования и дизайна для детей и подростков от 5 до 17 лет, где ученики осваивают компьютерную грамотность, развивают алгоритмическое и креативное мышление, изучают основы программирования и компьютерной графики, создают собственные проекты: игры, сайты, программы, приложения, анимации, 3D-модели, монтируют видео. Умназия - Интерактивные онлайн-курсы и тренажеры для развития мышления детей 6-13 лет SkillBox - это один из лидеров российского рынка онлайн-образования. Среди партнеров Skillbox ведущий разработчик сервисного дизайна AIC, медиа-компания Yoola, первое и самое крупное русскоязычное аналитическое агентство Tagline, онлайн-школа дизайна и иллюстрации Bang! Bang! Education, оператор PR-рынка PACO, студия рисования Draw&Go, агентство performance-маркетинга Ingate, scrum-студия Sibirix, имидж-лаборатория Персона. «Нетология» — это университет по подготовке и дополнительному обучению специалистов в области интернет-маркетинга, управления проектами и продуктами, дизайна, Data Science и разработки. В рамках Нетологии студенты получают ценные теоретические знания от лучших экспертов Рунета, выполняют практические задания на отработку полученных навыков, общаются с экспертами и единомышленниками. Познакомиться со всеми продуктами подробнее можно на сайте https://netology.ru, линейка курсов и профессий постоянно обновляется. StudyBay Brazil – это онлайн биржа для португалоговорящих студентов и авторов! Студент получает уникальную работу любого уровня сложности и больше свободного времени, в то время как у автора появляется дополнительный заработок и бесценный опыт. Автор24 — самая большая в России площадка по написанию учебных работ: контрольные и курсовые работы, дипломы, рефераты, решение задач, отчеты по практике, а так же любой другой вид работы. Сервис сотрудничает с более 70 000 авторов. Более 1 000 000 работ уже выполнено. StudyBay – это онлайн биржа для англоязычных студентов и авторов! Студент получает уникальную работу любого уровня сложности и больше свободного времени, в то время как у автора появляется дополнительный заработок и бесценный опыт.