Программой полёта предусматривалась стыковка корабля «Союз ТМА-5» с Международной космической станцией (МКС) и смена основного экипажа МКС. В это время на МКС находился 9-й основной экипаж — Юрий Маленченко и Эдвард Финк. 10-й основной экипаж МКС — Лерой Чиао и Салижан Шарипов — работали на МКС до 25 апреля 2005 года.
Космонавт ракетно-космических войск России Юрий Шаргин проводил на МКС исследования и эксперименты в течение 9 суток и вернулся на Землю вместе с экипажем МКС-9 на корабле «Союз ТМА-4».
Основной экипаж МКС-10 проводил различные научные исследования и эксперименты, поддерживал МКС в рабочем состоянии. Чиао и Шарипов осуществили два выхода в открытый космос.
Первый выход 26 января, продолжительностью 5 часов 29 минут.
Второй выход 28 марта, продолжительностью 4 часа 30 минут. Космонавты установили на внешней поверхности модуля «Звезда» антенны, необходимые для коммуникации с европейским грузовым кораблём (ATV, Automated Transfer Vehicle), который планируется отправить к МКС в 2006 году. Также, Салижан Шарипов запустил наноспутник.
Во время пребывания на МКС экипаж МКС-10 принял и разгрузил два грузовых космических корабля «Прогресс».
