Русская Википедия:Стауроспорин
Стауроспорин (антибиотик AM-2282 или STS) — органическое вещество естественного происхождения, антибиотик, полученный впервые в 1977 году из бактерии Streptomyces staurosporeus[1]. Стауроспорин стал первым из более чем 50 алкалоидов с подобной структурой, включающей бис-индол. Рентгеновский анализ показал абсолютную стереоспецифичность бактериального продукта[2].
Показано, что стауроспорин обладает биологическими активностями широкого спектра: от анти-грибкового до антигипертензивного[3].
Биологическая активность
Основная биологическая активность стауроспорина — ингибирование протеинкиназы за счёт предотвращения связывания АТФ с ферментом. Это происходит благодаря высокой аффинности стауроспорина к АТФ-связывающему участку протеинкиназы. Таким образом, страуроспорин — типичный конкурентный ингибитор АТФ, поскольку ингибирует многие протеинкиназы, но с низкой селективностью[4]. Структурный анализ показал, что во взаимодействие со стауроспорином вовлечены основные наиболее консервативные группы АТФ-связывающего участка протеинкиназ, что объясняет отсутствие селективности антибиотика[5]. Отсутствие специфичности стауроспорина по отношению к различным протеинкиназам не позволяет использовать его в клинических целях, поэтому он в основном используется в биологических исследованиях.
Стауроспорин индуцирует апоптоз, но механизм этого не ясен. Известно лишь, что реагент может индуцировать апоптоз за счёт активации каспазы 3[6]. При более низких концентрациях стауроспорин индуцирует остановку клеточного цикла в фазах G1 или G2[7].
Химическое описание
Стауроспорин относится к индолокарбазолам и входит в наиболее многочисленную группу индоло-(2,3-a)-карбазолов и в подгруппу индоло-(2,3-a)-пиррол-(3,4-c)-карбазолов. К этой подгруппе относятся галогенированные (хлорированные) и негалогенированные индоло-(2,3-a)-пиррол-(3,4-c)-карбазолы. Галогенированные индоло-(2,3-a)-пиррол-(3,4-c)-карбазолы содержат окисленный C-7 и только один индольный азот содержит β-гликозидную связь, тогда как негалогенированные индоло-(2,3-a)-пиррол-(3,4-c)-карбазолы содержат восстановленный C-7 и оба индольных азота гликозилированы. Стауроспорин относится к негалогенированной подгруппе[8].
Стауроспорин является предшественником ингибитора протеинкиназ мидостаурина (PKC412)[9][10].
Биосинтез
Биосинтез стауроспорина начинается с L-триптофана в цвиттерионной форме последнего. Триптофан конвертируется в имин бактериальным ферментом StaO, являющимся оксидазой L-аминокислоты и, вероятно FAD-зависимый. Под действием StaD имин переходит в неохарактеризованное промежуточное соединение, предположительно продукт димеризации двух иминов. Из промежуточного соединения образуется хромопирролиновая кислота под действием VioE. Арил-арил соединение, вероятно, осуществляется цитохромом P450 с образованием ароматической циклической системы[8].
Нуклеофильная атака между двумя индольными атомами азота приводит к циклизации и последующей декарбоксилизации под действием StaC, образуя стауроспоринагликон (т.н. K252c). Глюкоза, транформированная в NTP-L-ристоамин под действием ферментов StaA/B/E/J/I/K, присоединяется к стауроспоринагликону в одном из положений индольного азота под действием StaG. StaN переориентирует остаток сахара за счёт атаки на 2-й индольный азот в невыгодной конформации с образованием O-деметил-N-деметил-стауроспорина. На последней стадии O-метилирование амина в положении 4' под действием StaMA и N-метилирование 3'-гидроксильной группы под действием StaMB приводит к образованию стауроспорина[8].
Примечания
- ↑ Шаблон:Cite journal
- ↑ Шаблон:Cite journal
- ↑ [1] Шаблон:Wayback Rüegg UT, Burgess GM. (1989) Staurosporine, K-252 and UCN-01: potent but nonspecific inhibitors of protein kinases. Trends in Pharmacological Science 10 (6): 218—220.
- ↑ Шаблон:Cite journal
- ↑ Шаблон:Cite journal
- ↑ Шаблон:Cite journal
- ↑ Шаблон:Cite journal
- ↑ 8,0 8,1 8,2 Шаблон:Cite web
- ↑ Midostaurin Шаблон:Wayback product page, Fermentek
- ↑ Шаблон:Cite journal
pyrrole(3,4-c)carbazol.svg){kind=link}
