Русская Википедия:Ультраконсервативные элементы ДНК

Материал из Онлайн справочника
Перейти к навигацииПерейти к поиску

Ультраконсервативные элементы ДНК относятся к некодирующим консервативным последовательностям ДНК. Они представляют собой участки геномной ДНК длиной более 200 пар оснований, которые обладают идентичной последовательностью у двух и более неродственных видов, находятся в ортологичных (синтенных) геномных регионах, не кодируют белки и не относятся к повторяющейся ДНК или к генам рибосомной РНК. В геноме человека был идентифицирован 481 ультраконсервативный элемент.[1][2] База данных, содержащая геномную информацию об ультраконсервативных элементах (UCbase), доступна на сайте http://ucbase.unimore.it.[3]

Термин введён Гилем Бежерано и Дэвидом Хауснером, которые обнаружили около 500 таких участков при сравнительном анализе геномных последовательностей человека, крысы и мыши в 2004 году[4]. Ультраконсервативные элементы ДНК обнаружены на всех хромосомах человека, кроме хромосомы 21 и Y-хромосомы. Они часто организованы в кластеры, могут находиться в внутри- и межгенных регионах, пересекаться с экзонами кодирующих генов.

С момента введения термина его использование расширялось и теперь включает в себя более эволюционно удаленные виды или более короткие сегменты, например, 100 пар оснований вместо 200.[1][2] По некоторым формулировкам, сегменты не обязательно должны быть синтеничными между видами.[1] Ультраконсервативные элементы человека также демонстрируют высокую степень консервативности с эволюционно более удаленными видами, такими как курица и рыба-фугу.[2] Из 481 найденных ультраконсервативных элементов человека примерно 97% могут быть выровнены с высокой степенью схожести с геномом курицы, хотя геном человека схож с геномом курицы только на 4%.[2] Аналогично, те же последовательности в геноме рыбы-фугу имеют 68% идентичности с человеческими ультраконсервативными элементами, хотя геном человека достоверно совпадает только с 1,8% генома фугу.[2] Несмотря на то, что некоторые ультраконсервативные элементы часто представляют собой некодирующую ДНК[5], было установлено, что они транскрипционно активны, и производят некодирующие молекулы РНК[6]. Доказано, что многие из этих элементов играют роль тканеспецифичных энхансеров в раннем эмбриональном развитии[7].

Эволюция

Первоначально исследователи предполагали, что идеальная сохранность этих длинных участков ДНК подразумевает их эволюционную значимость, поскольку эти регионы, по-видимому, испытывали сильный отрицательный отбор в течение 300-400 млн. лет.[2][5][8] В последнее время это предположение сменилось двумя основными гипотезами: что ультраконсервативные элементы возникают в результате снижения скорости отрицательного отбора, либо снижения скорости мутаций, что также известно как "холодное пятно" эволюции.[1][2] Во многих исследованиях рассматривалась достоверность каждой из гипотез. Вероятность случайного обнаружения ультраконсервативных элементов (при нейтральной эволюции) оценивается как менее 10-22 на 2,9 млрд. оснований.[2] В поддержку гипотезы "холодного пятна" было обнаружено, что ультраконсервативные элементы мутируют в 20 раз меньше, чем ожидалось по консервативным моделям нейтральной скорости мутаций.[2] Эта разница в скорости мутаций была одинаковой у человека, шимпанзе и курицы.[2] Ультраконсервативные элементы не защищены от мутаций, примером чего может служить наличие 29 983 полиморфизмов в ультраконсервативных областях сборки генома человека GRCh38.[9] Однако нарушенные фенотипы были вызваны только 112 из этих полиморфизмов, большинство из которых были расположены в кодирующих областях ультраконсервативных элементов.[9] Исследование, проведенное на мышах, показало, что удаление ультраконсервативных элементов из генома не приводит к появлению губительных фенотипов, несмотря на делецию ультраконсервативных элементов вблизи промоторов и генов, кодирующих белки.[10]  Отдельное исследование на мышах показало, что ультраконсервативные энхансеры устойчивы к мутагенезу, из чего можно сделать вывод, что идеальное сохранение последовательностей UCE не требуется для их функционирования, что предполагает другую причину постоянства последовательностей, кроме эволюционной важности.[11] Вычислительный анализ ульраконсервированных некодирующих элементов человека показал, что эти области обогащены A-T последовательностями и в целом бедны на GC.[12] Однако эти элементы оказались обогащены на CpG-островки или сильно метилированы.[12] Это может указывать на то, что в этих областях происходят какие-то изменения в структуре ДНК, способствующие их точному сохранению, однако такая возможность не подтверждена экспериментально.[12]

Функция

Часто ультраконсервативные элементы располагаются вблизи транскрипционных регуляторов или генов развития, выполняя такие функции, как усиление генов и регуляция сплайсинга.[1][2][13] Исследование, в котором сравнивались ультраконсервативные элементы у человека и японской иглобрюхой рыбы Takifugu rubripes, позволило предположить их значение в развитии позвоночных.[14] Двойной нокаут ультраконсервативных элементов вблизи гена ARX у мышей приводил к уменьшению гиппокампа в мозге, хотя эффект не был летальным.[15] Некоторые ультраконсервативные элементы не транскрибируются и называются ультраконсервативными некодирующими элементами.[12] Однако многие ультраконсервативные элементы у человека транскрибируются в значительной степени.[6] Небольшое число транскрибируемых регионов, известных как T-UTR, было связано с карциномами и лейкемиями человека.[6] Например, TUC338 сильно повышен в клетках гепатоцеллюлярной карциномы человека.[16] Действительно, ультраконсервативные элементы часто подвержены изменениям числа копий в раковых клетках гораздо больше, чем в здоровых, что позволяет предположить, что изменение числа копий T-UCR может быть вредным.[17][18][19]

Роль в заболеваниях человека

Исследования показали, что T-UCR имеют тканеспецифическую экспрессию и дифференциальный профиль экспрессии между опухолями и другими заболеваниями.[3] Например, ультраконсервативные элементы имеют тенденцию накапливать меньше мутаций, чем фланкирующие сегменты, как в неопластических, так и в ненеопластических образцах от лиц с наследственным неполипозным колоректальным раком.[20]

См. также

Примечания

Шаблон:Примечания

Ссылки

  • Ершов А. Странные совпадения: Как ученые открыли ультраконсервативные элементы в ДНК. Интервью с Дмитрием Коркиным. 26.04.2012 — http://lenta.ru/articles/2012/04/26/korkin/
  • Список ультраконсервативных элементов в геноме человека — http://users.soe.ucsc.edu/~jill/ultra.html
  • Браузер консервативных энхансерных последовательностей человека и мыши, VISTA enhancer browser — http://enhancer.lbl.gov/
Партнерские ресурсы
Криптовалюты
Магазины
Хостинг
Разное

  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 Шаблон:Статья
  2. ↑ 2,00 2,01 2,02 2,03 2,04 2,05 2,06 2,07 2,08 2,09 2,10 Шаблон:Статья
  3. ↑ 3,0 3,1 Шаблон:Статья
  4. ↑ Bejerano G, Pheasant M, Makunin I, Stephen S, Kent WJ, Mattick JS, Haussler D. Ultraconserved elements in the human genome. Science 2004;304(5675):1321-5. PMID 15131266
  5. ↑ 5,0 5,1 Шаблон:Статья
  6. ↑ 6,0 6,1 6,2 Шаблон:Статья
  7. ↑ Pennacchio L a, Ahituv N, Moses AM, Prabhakar S, Nobrega MA, Shoukry M, Minovitsky S, Dubchak I, Holt A, Lewis KD, Plajzer-Frick I, Akiyama J, De Val S, Afzal V, Black BL, Couronne O, Eisen MB, Visel A, Rubin EM. In vivo enhancer analysis of human conserved non-coding sequences. Nature 2006;444(7118):499-502. PMID 17086198
  8. ↑ Шаблон:Статья
  9. ↑ 9,0 9,1 Шаблон:Статья
  10. ↑ Шаблон:Статья
  11. ↑ Шаблон:Статья
  12. ↑ 12,0 12,1 12,2 12,3 Шаблон:Статья
  13. ↑ Шаблон:Статья
  14. ↑ Шаблон:Статья
  15. ↑ Шаблон:Статья
  16. ↑ Шаблон:Статья
  17. ↑ Шаблон:Статья
  18. ↑ Шаблон:Статья
  19. ↑ Шаблон:Статья
  20. ↑ Шаблон:Статья
Источник — http://wikihandbk.com/ruwiki/index.php?title=Русская_Википедия:Ультраконсервативные_элементы_ДНК&oldid=11038816