Русская Википедия:ISRIB
ISRIB (integrated stress response inhibitor) — экспериментальный препарат, который действует как мощный и селективный блокатор инициируемого фосфорилированием eIF2α (α-субъединицы фактора инициации трансляции) ответа на стресс, что предотвращает вызываемое стрессом подавление синтеза белка[1]. Это действие он предположительно оказывает путем модуляции взаимодействия между фосфорилированным eIF2α и фактором обмена гуаниновых нуклеотидов eIF2B, что предотвращает подавление трансляции[2]. EIF2α может быть активирован в результате фосфорилирования протеинкиназами, которые в свою очередь, активируются процессами, которые подвергают клетки стрессу, таким как вирусная инфекция, ультрафиолетовое излучение или, в случае киназы, известной как PERK (protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase) — в результате стресса, связанного с накоплением развернутых белков в эндоплазматическом ретикулуме[2][3].
Молекула, названная ISRIB, была найдена в результате проверки большой библиотеки соединений на способность ингибировать PERK, обращая вспять эффекты фосфорилирования EIF2α[2]. Свое название она получила благодаря способности подавлять комплексную реакцию на стресс, обозначаемую термином ISR (integrated stress response)[2]. Поскольку известно, что у мышей снижение фосфорилированного eIF2α связано с измененной синаптической пластичностью и памятью[4], следовало ожидать, что ISRIB будет повышать память. Тестирование ISRIB in vivo показало, что экспериментальный препарат улучшил способность мышей с травмой мозга учиться и формировать воспоминания на тестах памяти, таким образом, по-видимому, обращая вспять нарушения, вызванные черепно-мозговой травмой[5]. Лечение ISRIB также корректирует дефицит пространственной памяти и улучшает рабочую память у старых мышей[6].
Одним из важных механизмов, приводящих к жесткости аорты, является кальцификация сосудов — эктопическое отложение неорганических кристаллов фосфата кальция в стенках кровеносных сосудов, что приводит к увеличению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и других причин в три-четыре раза.[7] ISRIB фосфорилируя eIF2 подавляет сигнальный путь ведущий к прогрессированию кальцификации сосудов и поэтому может стать новым средством для профилактики и лечения сосудистой кальцификации.[8]
Поскольку ISRIB способна избирательно подавлять ингибирование трансляции, вызванное активацией интегрированного стрессового ответа (ISR), она, как выяснилось, способна ослаблять тяжесть легочного фиброза у молодых и старых мышей[9].
В опытах на нематоде Caenorhabditis elegans было обнаружено что ингибирование ISR увеличивает продолжительность жизни[10][11]. В связи с этим фармакологическое ингибирование ISR может быть многообещающим терапевтическим подходом к замедлению процесса старения, а сам препарат ISRIB может быть отнесен к числу геропротекторов[10].
См. также
- Salubrinal
- Тразодон
- Dibenzoylmethane (DBM)
- Меклофеноксат (Ацефен)
Примечания
Литература
- Schoof, M., Boone, M., Wang, L., Lawrence, R., Frost, A., & Walter, P. (2021). eIF2B conformation and assembly state regulate the integrated stress response. Elife, 10, e65703. Шаблон:PMID Шаблон:PMC Шаблон:DOI
- ↑ Шаблон:Cite pmid
- ↑ 2,0 2,1 2,2 2,3 Шаблон:Cite pmid
- ↑ Шаблон:Cite pmid
- ↑ Шаблон:Cite pmid
- ↑ Шаблон:Cite pmid
- ↑ Шаблон:Cite pmid
- ↑ Sutton, N. R., Malhotra, R., Hilaire, C. S., Aikawa, E., Blumenthal, R. S., Gackenbach, G., ... & Chen, Y. (2022). Molecular Mechanisms of Vascular Health: Insights From Vascular Aging and Calcification. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. Шаблон:PMID Шаблон:DOI
- ↑ Dong, J., Jin, S., Guo, J., Yang, R., Tian, D., Xue, H., ... & Wu, Y. (2022). Pharmacological Inhibition of eIF2α Phosphorylation by Integrated Stress Response Inhibitor (ISRIB) Ameliorates Vascular Calcification in Rats. Physiological Research, 71(3), 379. Шаблон:PMID Шаблон:PMC Шаблон:DOI
- ↑ Шаблон:Cite doi
- ↑ 10,0 10,1 Derisbourg, M., Wester, L., Baddi, R., & Denzel, M. S. (2020). eIF2B extends lifespan through inhibition of the integrated stress response. bioRxiv. Шаблон:Doi
- ↑ Derisbourg, M. J., Wester, L. E., Baddi, R., & Denzel, M. S. (2021). Mutagenesis screen uncovers lifespan extension through integrated stress response inhibition without reduced mRNA translation. Nature communications, 12(1), 1678. Шаблон:PMID Шаблон:PMC Шаблон:DOI
