Русская Википедия:Лизосомные болезни накопления
Лизосо́мные боле́зни накопле́ния (Шаблон:Lang-en) — общее название группы весьма редких наследственных заболеваний, вызванных нарушением функции внутриклеточных органелл лизосом. Эти одномембранные органоиды являются частью эндомембранной системы клетки и специализируются на внутриклеточном расщеплении веществ: гликогена, гликозаминогликанов, гликопротеинов и других. Лизосомные болезни накопления вызываются генетически обусловленным дефицитом ферментов лизосом, что приводит к накоплению макромолекул, являющихся субстратом этих ферментов, в различных органах и тканях организма[1][2][3][4][5][6].
Данная группа объединяет мукополисахаридозы, муколипидозы, гликогенозы, болезни накопления липидов, гликопротеинов и других макромолекул.
Историческая справка
Клиническая картина первого наследственного заболевания из группы лизосомных болезней накопления (болезнь Тея — Сакса) была описана в 1881 году[7].
Затем, в 1882 году[8] описано заболевание, названное в честь впервые описавшего его французского врача Филиппа Гоше.
В 1932 году голландский врач Иоанн Помпе описал гликогеноз второго типа, впоследствии названный по его имени болезнью Помпе[9].
В конце 1950-х — начале 1960-х годов бельгийский биохимик Кристиан де Дюв с соавторами, используя методику фракционирования клеток, открыл лизосомы в качестве клеточных органелл[10][11][12][13][14][15][16][17][18][19][20][21][22], ответственных за расщепление и утилизацию макромолекул. Данное научное открытие дало возможность вскоре выявить патофизиологическую основу лизосомных болезней накопления[23].
Болезнь Помпе стала первым наследственным заболеванием, идентифицированным как лизосомная болезнь накопления. В 1963 году бельгийский физиолог и биохимик Анри Эрс (Шаблон:Lang-en) опубликовал работу, в которой связал причину развития данного симптомокомплекса с дефицитом α-глюкозидазы и высказал предположение о связи других генетических заболеваний, в том числе мукополисахаридозов, с недостаточностью того или иного фермента[24].
Эпидемиология
По состоянию на 2014 год, известно свыше 50 лизосомных болезней накопления, среди 7000—8000 новорождённых диагностируют около одного заболевания этой группы[25][26]. Каждое заболевание индивидуально встречается не чаще, чем у одного из 100 тысяч новорождённых, при этом распространённость конкретного заболевания в различных популяциях может значительно варьировать[25]. Распространение мутаций, ведущих к какому-либо заболеванию из группы лизосомных болезней накопления, определяется популяционно-генетическими факторами и, в первую очередь, связано с эффектом основателя. Типичным следствием эффекта основателя являются различие по наиболее распространённым мутациям одного и того же гена в различных генетически изолированных популяциях и этнических группахШаблон:Sfn.
Наследование
Подавляющее большинство лизосомных болезней накопления наследуются аутосомно-рецессивно, за исключением трёх заболеваний, которые наследуются сцепленно с полом. К этим трём заболеваниям относятся мукополисахаридоз Хантера (МПС II) и болезнь Фабри, являющиеся рецессивными Х-сцепленными заболеваниями, а также Шаблон:Нп5[27], являющийся доминантным Х-сцепленным заболеванием[2][3][5][25].
Патогенез
Большая часть заболеваний группы связана с генетически обусловленным нарушением функции какой-либо из лизосомных гидролаз. Это приводит к прогрессивному накоплению внутри клетки промежуточного субстрата, который в норме распадается[27]. Некоторые болезни этой группы вызваны нарушениями белков, участвующих в везикулярном транспорте или в биогенезе лизосом. Например, муколипидоз II типа (I-клеточная болезнь) вызван дефектом фосфоэстеразы, которая локализована в аппарате Гольджи, нарушение работы этого фермента приводит к ошибочной переадресации лизосомных гидролаз во внеклеточное пространство вместо их транспорта из аппарата Гольджи в лизосому[28]. Хотя ферменты лизосом относятся к белкам, которые экспрессируются в подавляющем большинстве типов клеток, аномальное накопление субстратных макромолекул происходит в тех клетках, тканях и органах, которые характеризуются повышенной скоростью обновления этих макромолекул. Первичное накопление макромолекул может вести к вторичным нарушениям других биохимических и клеточных функций, что обуславливает обычно тяжёлое течение заболеваний этой группы[29].
Классификация
В связи с тем, что при многих лизосомных болезнях накопления наблюдается сходная клиническая картина, их классифицируют в соответствии с типом вещества, которое накапливается (например, мукополисахаридозы, гликопротеинозы, сфинголипидозы)[27].
Шаблон:Лизосомные болезни накопления
Ниже приведена классификация, согласно действующей МКБ (указан код МКБ-10):
- Шаблон:ICD10 Другие нарушения обмена аминокислот.
- Шаблон:ICD10 Нарушения транспорта аминокислот. Цистиноз.
- Шаблон:ICD10 Другие нарушения обмена углеводов.
- Шаблон:ICD10 Болезни накопления гликогена. Болезнь Помпе.
- Шаблон:ICD10 Нарушения обмена сфинголипидов и другие болезни накопления липидов.
- Шаблон:ICD10 GM2 ганглиозидоз: Болезнь Сандхоффа, Болезнь Тея — Сакса, GM2-ганглиозидоз: БДУ (без дополнительных уточнений), взрослых, ювенильный.
- Шаблон:ICD10 Другие ганглиозидозы. Ганглиозидоз GM1, Муколипидоз IV.
- Шаблон:ICD10 Другие сфинголипидозы. Болезнь Фабри. Болезнь Гоше. Болезнь Краббе. Болезнь Ниманна — Пика. Синдром Фарбера. Метахроматическая лейкодистрофия. Множественная сульфатазная недостаточность.
- Шаблон:ICD10 Липофусциноз нейронов. Болезнь: Баттена, Бильшовского — Янского, Куфса, Шпильмейера — Фогта
- Шаблон:ICD10 Другие нарушения накопления липидов. Болезнь Вольмана.
- Шаблон:ICD10 Нарушения обмена гликозаминогликанов
- Шаблон:ICD10 Мукополисахаридоз, тип I. Синдромы: «Гурлер», «Гурлер — Шейе», «Шейе».
- Шаблон:ICD10 Мукополисахаридоз, тип II Синдром Хантера
- Шаблон:ICD10 Другие мукополисахаридозы. Недостаточность β-глюкуронидазы. Мукополисахаридозы типов III, IV, VI, VII. Синдром: Марото — Лами (лёгкий), (тяжёлый), Моркио(-подобный), (классический), Санфилиппо (тип A) (тип В) (тип С) (тип D)
- Шаблон:ICD10 Нарушения обмена гликопротеинов.
- Шаблон:ICD10 Дефекты посттрансляционной модификации лизосомных ферментов. Муколипидоз II (I-клеточная болезнь), Муколипидоз III (псевдополидистрофия Гурлер).
- Шаблон:ICD10 Дефекты деградации гликопротеидов. Аспартилглюкозаминурия. Фукозидоз. Маннозидоз. Сиалидоз (муколипидоз I)
Диагностика
Разработаны специальные методы диагностики, опирающиеся на ряд постоянных признаков, характеризующих болезни накопления липидов:
- накопление в тканях сложных липидов, структурным компонентом которых является церамид;
- скорость синтеза запасаемого липида сравнима со скоростью его биосинтеза у здоровых людей;
- на фоне заболевания наблюдается недостаток специфичного фермента в лизосомах, необходимого для гидролиза липида;
- степень снижения активности фермента во всех тканях одинакова.
Отныне стало возможным выявление в популяции гетерозиготных носителей дефектных генов, ответственных за развитие данных заболеваний, а также выявлять сфинголиподистрофию у плода[4].
Клиническая картина
Предпосылками для проявления лизосомных болезней накопления являются различные генетические дефекты, которые ведут к развитию ферментопатии — недостаточности определённых ферментов, расщепляющих некоторые макромолекулы на уровне внутриклеточных органелл (лизосом). Лизосомные болезни накопления характеризуются[27]:
- прогрессирующим течением,
- высокой инвалидизацией,
- высокой смертностью пациентов.
Наиболее характерными общими особенностями клинической картины для большинства лизосомных болезней накопления являются:
- органомегалия (преимущественно гепатомегалия и спленомегалия),
- костные аномалии,
- различной степени выраженности нарушения со стороны центральной нервной системы,
- грубые особенности строения волос и лица.
Лечение
До недавнего времени терапия наследственных болезней накопления носила исключительно паллиативный характер. Развитие науки позволило с 90-х годов XX столетия приступить к клинической коррекции лизосомных болезней накопления методом эффективной и безопасной ферментозаместительной терапии (Шаблон:Lang-en). Принцип данного метода терапии сводится к введению в организм пациента модифицированной формы скомпрометированного генетической патологией фермента, обладающего нормальной активностью. Модификация формы дефектного фермента способствует повышенной проницаемости его в клетки тканей-мишеней, где непосредственно осуществляется процесс катализа реакции гидролиза субстратов накопления. Однако, в связи с коротким (несколько десятков часов) периодом полужизни фермента в клетке, ферментозаместительную терапию необходимо проводить на протяжении всей жизни пациента[1].
См. также
Примечания
Литература
- Шаблон:Книга — С. 206—215.
- Harrison’s Principles of Internal Medicine.
Ссылки
- ↑ 1,0 1,1 Шаблон:Cite web
- ↑ 2,0 2,1 2,2 Шаблон:Cite web
- ↑ 3,0 3,1 Шаблон:Cite web
- ↑ 4,0 4,1 Шаблон:Cite web
- ↑ 5,0 5,1 5,2 Шаблон:Cite web
- ↑ Шаблон:Cite web
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Книга
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:СтатьяШаблон:Ref-en
- ↑ Шаблон:СтатьяШаблон:Ref-en
- ↑ Шаблон:СтатьяШаблон:Ref-en
- ↑ Шаблон:СтатьяШаблон:Ref-en
- ↑ Шаблон:СтатьяШаблон:Ref-en
- ↑ Шаблон:СтатьяШаблон:Ref-en
- ↑ Шаблон:СтатьяШаблон:Ref-en
- ↑ Шаблон:СтатьяШаблон:Ref-en
- ↑ Шаблон:СтатьяШаблон:Ref-en
- ↑ Шаблон:СтатьяШаблон:Ref-en
- ↑ Шаблон:СтатьяШаблон:Ref-en
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ 25,0 25,1 25,2 Шаблон:КнигаШаблон:Ref-en
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ 27,0 27,1 27,2 27,3 Шаблон:Cite web
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:OMIM2Шаблон:Ref-en
- ↑ Шаблон:OMIM2Шаблон:Ref-en
- ↑ Шаблон:Cite web
- ↑ Шаблон:OMIM
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья