Русская Википедия:Лизосомные болезни накопления

Материал из Онлайн справочника
Перейти к навигацииПерейти к поиску

Шаблон:Болезнь

Лизосо́мные боле́зни накопле́ния (Шаблон:Lang-en) — общее название группы весьма редких наследственных заболеваний, вызванных нарушением функции внутриклеточных органелл лизосом. Эти одномембранные органоиды являются частью эндомембранной системы клетки и специализируются на внутриклеточном расщеплении веществ: гликогена, гликозаминогликанов, гликопротеинов и других. Лизосомные болезни накопления вызываются генетически обусловленным дефицитом ферментов лизосом, что приводит к накоплению макромолекул, являющихся субстратом этих ферментов, в различных органах и тканях организма[1][2][3][4][5][6].

Данная группа объединяет мукополисахаридозы, муколипидозы, гликогенозы, болезни накопления липидов, гликопротеинов и других макромолекул.

Историческая справка

Клиническая картина первого наследственного заболевания из группы лизосомных болезней накопления (болезнь Тея — Сакса) была описана в 1881 году[7].

Затем, в 1882 году[8] описано заболевание, названное в честь впервые описавшего его французского врача Филиппа Гоше.

В 1932 году голландский врач Иоанн Помпе описал гликогеноз второго типа, впоследствии названный по его имени болезнью Помпе[9].

В конце 1950-х — начале 1960-х годов бельгийский биохимик Кристиан де Дюв с соавторами, используя методику фракционирования клеток, открыл лизосомы в качестве клеточных органелл[10][11][12][13][14][15][16][17][18][19][20][21][22], ответственных за расщепление и утилизацию макромолекул. Данное научное открытие дало возможность вскоре выявить патофизиологическую основу лизосомных болезней накопления[23].

Болезнь Помпе стала первым наследственным заболеванием, идентифицированным как лизосомная болезнь накопления. В 1963 году бельгийский физиолог и биохимик Анри Эрс (Шаблон:Lang-en) опубликовал работу, в которой связал причину развития данного симптомокомплекса с дефицитом α-глюкозидазы и высказал предположение о связи других генетических заболеваний, в том числе мукополисахаридозов, с недостаточностью того или иного фермента[24].

Эпидемиология

По состоянию на 2014 год, известно свыше 50 лизосомных болезней накопления, среди 7000—8000 новорождённых диагностируют около одного заболевания этой группы[25][26]. Каждое заболевание индивидуально встречается не чаще, чем у одного из 100 тысяч новорождённых, при этом распространённость конкретного заболевания в различных популяциях может значительно варьировать[25]. Распространение мутаций, ведущих к какому-либо заболеванию из группы лизосомных болезней накопления, определяется популяционно-генетическими факторами и, в первую очередь, связано с эффектом основателя. Типичным следствием эффекта основателя являются различие по наиболее распространённым мутациям одного и того же гена в различных генетически изолированных популяциях и этнических группахШаблон:Sfn.

Наследование

Подавляющее большинство лизосомных болезней накопления наследуются аутосомно-рецессивно, за исключением трёх заболеваний, которые наследуются сцепленно с полом. К этим трём заболеваниям относятся мукополисахаридоз Хантера (МПС II) и болезнь Фабри, являющиеся рецессивными Х-сцепленными заболеваниями, а также Шаблон:Нп5[27], являющийся доминантным Х-сцепленным заболеванием[2][3][5][25].

Патогенез

Большая часть заболеваний группы связана с генетически обусловленным нарушением функции какой-либо из лизосомных гидролаз. Это приводит к прогрессивному накоплению внутри клетки промежуточного субстрата, который в норме распадается[27]. Некоторые болезни этой группы вызваны нарушениями белков, участвующих в везикулярном транспорте или в биогенезе лизосом. Например, муколипидоз II типа (I-клеточная болезнь) вызван дефектом фосфоэстеразы, которая локализована в аппарате Гольджи, нарушение работы этого фермента приводит к ошибочной переадресации лизосомных гидролаз во внеклеточное пространство вместо их транспорта из аппарата Гольджи в лизосому[28]. Хотя ферменты лизосом относятся к белкам, которые экспрессируются в подавляющем большинстве типов клеток, аномальное накопление субстратных макромолекул происходит в тех клетках, тканях и органах, которые характеризуются повышенной скоростью обновления этих макромолекул. Первичное накопление макромолекул может вести к вторичным нарушениям других биохимических и клеточных функций, что обуславливает обычно тяжёлое течение заболеваний этой группы[29].

Классификация

В связи с тем, что при многих лизосомных болезнях накопления наблюдается сходная клиническая картина, их классифицируют в соответствии с типом вещества, которое накапливается (например, мукополисахаридозы, гликопротеинозы, сфинголипидозы)[27].

Шаблон:Лизосомные болезни накопления

Ниже приведена классификация, согласно действующей МКБ (указан код МКБ-10):

Лизосомные болезни накопления объединяют группу редких наследственных метаболических заболеваний[2][5]:
Болезнь Хромосома (ген) Дефицитный фермент Накапливающиеся субстраты
GM1 ганглиозидоз 3p21.3 (GLB1) β-Галактозидаза Ганглиозид GM1, гликопротеины, кератансульфат.
Болезнь Тея — Сакса с вариантами,
GM2 ганглиозидоз		 15q23-24 (HEXA) Шаблон:Нп5 Ганглиозид GM2
Синдром Сандхоффа,
GM2 ганглиозидоз		 5q13 (HEXB) β-Гексозаминидаза A и B Ганглиозид GM2, глобозид
Болезнь Краббе, галактозилцерамидный липидоз 14q31 (GALC) Галактозилцерамид-β-галактозидаза Увеличение отношения галактозоцереброзид/сульфатид
Метахромная лейкодистрофия, сульфатидный липидоз 22q13.3 (ARSA) Арилсульфатаза A (цереброзидсульфатаза) Галактозилсульфатиды
Недостаточность белкового активатора распада сфинголипида 1,
Болезнь Ниманна — Пика,
сфингомиелиновый липидоз		 11p15.4-p15.1
(SMPD1)
18q11-q12
(NPC1)
1424.3 (NPC2)		 Сфингомиелиназа (?) У некоторых больных специфические изоферменты Сфингомиелин
Болезнь Гоше, глюкозилцерамидный липидоз 1q22 (GBA) β-глюкоцереброзидаза Глюкозилцерамид
Болезнь Фабри, тригексозилцерадоз Xq22 (GLA) α-Галактозидаза A Тригексозилцерамид
Недостаточность кислой липазы (болезнь Вольмана) 10q23.2-23.3 (LIPA) Кислая липаза Эфиры холестерина, триглицериды
Болезнь Фарбера, недостаточность церамидазы 8p22-p21.3 (ASAH) (ASAH1) Церамидаза Церамид
Болезнь Помпе,
гликогеноз 2 типа		 17q25.2-3 (GAA) Кислая мальтаза Гликоген
Недостаточность кислой фосфатазы 11p11.2[30] (ACP2[31]) Кислая фосфатаза (?)
Фукозидоз 1p34 (FUCA1) Шаблон:Нп5 Гликопептиды, гликолипиды, олигосахариды
α-маннозидоз 19cen-q12 (MAN2B1) Шаблон:Нп5 Олигосахариды
β-маннозидоз 4q22-q25 (MANBA) Шаблон:Нп5 Олигосахариды
Аспартилглюкозаминурия 4q34.3[32] (AGA)[33] Шаблон:Нп5 Аспартилглюкозамин, гликопептиды
Мукополисахаридоз IH и IS 4q16.3 α-L-Шаблон:Нп5 Дерматансульфат, Шаблон:Нп5
Болезнь Хантера, мукополисахаридоз II Xq27.3-28 Идуроносульфатсульфатаза Дерматансульфат, гепарансульфат
Синдром Санфилиппо A, мукополисахаридоз IIIA 17q25.3 Гепаран-N-сульфатаза (сульфамидаза) Гепарансульфат
Синдром Санфилиппо B, мукополисахаридоз IIIB 17q21 N-Ацетил-α-глюкозаминидаза
Синдром Санфилиппо C, мукополисахаридоз IIIC 8p11.1 Ацетил-КоА: α-глюкозаминид-N-ацетилтрансфераза
Синдром Санфилиппо D, мукополисахаридоз IIID 12q14 N-Ацетилглюкозамин-6-сульфатсульфатаза
Синдром Моркио, мукополисахаридоз IV 16q24.3 N-Ацетилгалактозамин-6-сульфатсульфатаза Кератансульфат
Синдром Марото — Лами мукополисахаридоз VI 5q11-13 (ARSB) N-Ацетилгексозамин-4-сульфатсульфатаза (арилсульфатаза В) Дерматансульфат
Недостаточность β-глюкуронидазы, мукополисахаридоз VII 7q21.1-11 β-глюкуронидаза Дерматансульфат
гепарансульфат (?)
Множественная сульфатазная недостаточность 3p26 (SUMF1) Арилсульфатазы A, B и C, другие сульфатазы Сульфатиды, мукополисахариды
Сиалидоз
(муколипидоз I)		 6p21.3 Гликопротеиннейраминидаза (сиалидаза) Сиалилолигосахариды
I-клеточная болезнь
(муколипидоз II)		 12q23.3 (GNPTAB) УДФ-N-ацетилглюкозамин-(GlcNAc): гликопротеин-GlcNaCI-фосфотрансфераза Гликопротеины, гликолипиды
Псевдополидистрофия Гурлер (муколипидоз III) 12q23.3 (GNPTAB) УДФ-N-ацетилглюкозамин-(GlcNAc): гликопротеин-GlcNaCI-фосфотрансфераза Гликопротеины, гликолипиды
Сиалолипидоз
(муколипидоз IV)		 19q13.3-p13.2 (MCOLN1) Муколипин-1 (Mucolipin-1) Гликопротеины, гликолипиды
Цистиноз 17p13 (CTNS) транспортёр цистина
Шаблон:Lang-en		 Цистин
Восковидные липофусцинозы нейронов
тип 1 1p32 (CLN1) Пальмитоил-тио-эстераза «Воск», «липофусцин»
тип 2 11p15.5 (TPP1) Трипептидил-пептидаза 1
тип 3 16p12.1 (CLN3) (?)
тип 4 (CLN6[34], DNAJC5) (?)
тип 5 13q21.1-q32 (CLN5) (?)
тип 6 15q21-q23 (CLN6) (?)
тип 7 4q28.1-q28.2 (MFSD8) (?)
тип 8 8p23 (CLN8) (?)
тип 9 (?) Дигидро-церамид-синтаза[35]
тип 10 11p15.5 (CTSD) (?)

Диагностика

Разработаны специальные методы диагностики, опирающиеся на ряд постоянных признаков, характеризующих болезни накопления липидов:

  1. накопление в тканях сложных липидов, структурным компонентом которых является церамид;
  2. скорость синтеза запасаемого липида сравнима со скоростью его биосинтеза у здоровых людей;
  3. на фоне заболевания наблюдается недостаток специфичного фермента в лизосомах, необходимого для гидролиза липида;
  4. степень снижения активности фермента во всех тканях одинакова.

Отныне стало возможным выявление в популяции гетерозиготных носителей дефектных генов, ответственных за развитие данных заболеваний, а также выявлять сфинголиподистрофию у плода[4].

Клиническая картина

Предпосылками для проявления лизосомных болезней накопления являются различные генетические дефекты, которые ведут к развитию ферментопатии — недостаточности определённых ферментов, расщепляющих некоторые макромолекулы на уровне внутриклеточных органелл (лизосом). Лизосомные болезни накопления характеризуются[27]:

  • прогрессирующим течением,
  • высокой инвалидизацией,
  • высокой смертностью пациентов.

Наиболее характерными общими особенностями клинической картины для большинства лизосомных болезней накопления являются:

Лечение

До недавнего времени терапия наследственных болезней накопления носила исключительно паллиативный характер. Развитие науки позволило с 90-х годов XX столетия приступить к клинической коррекции лизосомных болезней накопления методом эффективной и безопасной ферментозаместительной терапии (Шаблон:Lang-en). Принцип данного метода терапии сводится к введению в организм пациента модифицированной формы скомпрометированного генетической патологией фермента, обладающего нормальной активностью. Модификация формы дефектного фермента способствует повышенной проницаемости его в клетки тканей-мишеней, где непосредственно осуществляется процесс катализа реакции гидролиза субстратов накопления. Однако, в связи с коротким (несколько десятков часов) периодом полужизни фермента в клетке, ферментозаместительную терапию необходимо проводить на протяжении всей жизни пациента[1].

См. также

Примечания

Шаблон:Примечания

Литература

Ссылки

Шаблон:Хорошая статья

Партнерские ресурсы
Криптовалюты
Магазины
Хостинг
Разное

  1. ↑ 1,0 1,1 Шаблон:Cite web
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 Шаблон:Cite web
  3. ↑ 3,0 3,1 Шаблон:Cite web
  4. ↑ 4,0 4,1 Шаблон:Cite web
  5. ↑ 5,0 5,1 5,2 Шаблон:Cite web
  6. ↑ Шаблон:Cite web
  7. ↑ Шаблон:Статья
  8. ↑ Шаблон:Книга
  9. ↑ Шаблон:Статья
  10. ↑ Шаблон:Статья
  11. ↑ Шаблон:Статья
  12. ↑ Шаблон:СтатьяШаблон:Ref-en
  13. ↑ Шаблон:СтатьяШаблон:Ref-en
  14. ↑ Шаблон:СтатьяШаблон:Ref-en
  15. ↑ Шаблон:СтатьяШаблон:Ref-en
  16. ↑ Шаблон:СтатьяШаблон:Ref-en
  17. ↑ Шаблон:СтатьяШаблон:Ref-en
  18. ↑ Шаблон:СтатьяШаблон:Ref-en
  19. ↑ Шаблон:СтатьяШаблон:Ref-en
  20. ↑ Шаблон:СтатьяШаблон:Ref-en
  21. ↑ Шаблон:СтатьяШаблон:Ref-en
  22. ↑ Шаблон:СтатьяШаблон:Ref-en
  23. ↑ Шаблон:Статья
  24. ↑ Шаблон:Статья
  25. ↑ 25,0 25,1 25,2 Шаблон:КнигаШаблон:Ref-en
  26. ↑ Шаблон:Статья
  27. ↑ 27,0 27,1 27,2 27,3 Шаблон:Cite web
  28. ↑ Шаблон:Статья
  29. ↑ Шаблон:Статья
  30. ↑ Шаблон:OMIM2Шаблон:Ref-en
  31. ↑ Шаблон:OMIM2Шаблон:Ref-en
  32. ↑ Шаблон:Cite web
  33. ↑ Шаблон:OMIM
  34. ↑ Шаблон:Статья
  35. ↑ Шаблон:Статья
Источник — http://wikihandbk.com/ruwiki/index.php?title=Русская_Википедия:Лизосомные_болезни_накопления&oldid=10270607