После битвы при Иссе, когда войско Дария III было разбито и бежало, македоняне ворвались в персидский лагерь и разграбили его. Сисигамбис вместе с женой и дочерьми Дария попала в руки победителей. Царская палатка тоже была разгромлена, но царское достоинство позволило семье Дария избежать насилия. Александр уже садился за пиршественный стол, когда ему сообщили о пленённой семье Дария. Тогда он вместе с Гефестионом явился навестить царицу.
Во время визита случился курьёз. Не зная Александра в лицо, Сисигамбис спутала его со статным и более роскошно одетым Гефестионом и пала перед царским другом ниц. Из реакции окружающих она поняла свою ошибку и в страхе распростёрлась перед Александром, но тот помог ей подняться на ноги и сказал: «Не тревожься, мать, ведь он тоже Александр!».
Все считали, что Александр поступит с семьёй Дария по обычаям тех времён: дочерей превратит в наложниц, а остальных продаст в рабство, но Александр обошёлся с членами семьи Дария великодушно, сохранив им содержание и даже увеличив штат слуг. Он позаботился, чтобы сын и дочери Дария, Барсина и Дрипетида, были отправлены в Сузы, где получили греческое воспитание. Умершую родами жену Дария Статиру Александр велел похоронить со всеми почестями. Старшую дочь Барсину он впоследствии взял в жёны. В походе семья Дария следовала в обозе армии Александра.
Александр демонстративно относился к Сисигамбис как к царице: не давал ей пасть к своим ногам и не позволял себе садиться в её присутствии без её разрешения[1]. В силу незнания персидских обычаев он однажды обидел её, прислав ей мастериц, чтобы они научили её внучек Барсину и Дрипетиду прясть шерсть. Узнав, что для знатных персиянок это оскорбление, явился к ней лично, извинился, показав на свои одежды и сообщив, что они не только подарок, но и работа его сестёр[2].
После смерти Александра в 323 г. до н. э. Сисигамбис от горя уморила себя голодом. Статира и Дрипетида ненадолго её пережили — с ними расправилась ревнивая и жестокая жена Александра Роксана.
В честь последней царицы Ахеменидов назван астероид: 823 Сисигамбис.
