Русская Википедия:Церебральная фолатная недостаточность
Церебральная фолатная недостаточность (ЦФН, Шаблон:Lang-en) — синдром, при котором в спинномозговой жидкости пациента снижено содержание 5-метилтетрагидрофолата (5-MTHF), несмотря на нормальное содержание 5-MTHF в сыворотке крови[3]. Набор симптомов варьирует в зависимости от возраста начала заболевания и его причины, и может включать дискинезию, атаксию, эпилептические приступы, задержку психомоторного развития.
Наиболее ярко ЦФН проявляется при мутациях гена FOLR1, отвечающего за доставку фолатов в центральную нервную систему[4][5]. Ребенок с мутацией рождается здоровым. Заболевание дебютирует чуть позже - в раннем детском возрасте - такими симптомами, как задержка психомоторного развития, атаксия, тремор, хорея, миоклонические приступы. На МРТ-снимках может наблюдаться гипомиелинизация. При немедленном назначении фолиновой кислоты можно добиться значительного улучшения состояния.
ЦФН может наблюдаться у пациентов с синдромом Кернса-Сейра[6] и при других митохондриальных заболеваниях. Причина развития ЦФН в таких случаях до конца не выяснена - предполагается, что дисфункция митохондрий нарушает транспорт фолатов через сосудистое сплетение.
Описаны случаи обнаружения недостатка 5-MTHF в спинномозговой жидкости пациентов с аутоантителами к рецептору фолиевой кислоты альфа. Предполагается, что антитела затрудняют поступление фолатов в спинномозговую жидкость[3][7][8].
Диагностика
Для диагностики церебральной фолатной недостаточности требуется анализ спинномозговой жидкости на содержание 5-MTHF.
Терапия
Терапия ЦФН состоит в длительном приёме фолиновой кислоты, поскольку приём фолиевой кислоты не способен повысить уровни 5-MTHF в спинномозговой жидкости пациента.
Этиология
Фолаты крайне важны для правильной работы мозга. У здорового человека концентрация фолатов в спинномозговой жидкости превышает концентрацию фолатов в крови приблизительно в три[9] либо четыре[10] раза, по данным разных обзоров. Столь значительный градиент поддерживается с помощью постоянного переноса фолатов из крови в СМЖ клетками сосудистого сплетения. Основную роль в этом процессе играет фолатный рецептор альфа, располагающийся на базолатеральной (обращенной в сторону кровеносных сосудов) поверхности клеток сосудистого сплетения. После связывания рецептора с молекулой 5-MTHF происходит эндоцитоз, затем везикулы, содержащие рецептор и фолат, преодолевают путь до апикальной (обращенной в сторону желудочков мозга) поверхности клетки, и покидают клетку в виде экзосом. Этот процесс требует как наличия функционального рецептора, так и затрат энергии. В связи с этим считается, что церебральная фолатная недостаточность может развиваться при нарушении функции рецептора либо при состояниях, нарушающих энергетический метаболизм сосудистого сплетения.
История
История открытия и исследований ЦФН отражает множественность причин заболевания. Первые сообщения о сниженной концентрации 5-MTHF в спинномозговой жидкости у пациентов с синдромом Кернса-Сейра были опубликованы в 1983 году.[11][12] Таким образом, митохондриальные заболевания ранее других стали воспринимать как возможную причину подобных состояний.
Первые сообщения о неонатальных судорогах, быстро проходящих под воздействием фолиновой кислоты, появились в 1995 году[13]. Состояние было названо "эпилептические приступы, реагирующие на фолиновую кислоту" (Шаблон:Lang-en). В 2009 году было установлено,[14] что это состояние является одним из проявлений пиридоксин-зависимой эпилепсии, заболевания, при котором у некоторых пациентов наблюдается церебральная фолатная недостаточность[15].
В 1994 году был описан пациент, в образцах крови которого наблюдался нормальный уровень фолата, при этом в спинномозговой жидкости отмечалась очень низкая концентрация 5-MTHF, а иммуноферментный анализ демонстрировал низкую концентрацию фолат-связывающего белка. Исключив наличие признаков митохондриальной миопатии в мышечной ткани, авторы (Wevers et al.) предположили, что именно дисфункция белка, впоследствии более известного под названием фолатный рецептор альфа, нарушила перенос фолата в ЦНС клетками сосудистого сплетения.[16]
В 2002 году Ramaekers et al. выявили пять детей, у которых в возрасте нескольких месяцев была отмечена задержка психомоторного развития, атаксия, дискинезии, эпилептические приступы и другие неврологические симптомы,[17] а в 2004 году список обнаруженных ими пациентов возрос до 20-ти[18]. В спинномозговой жидкости детей, но не в крови, была снижена концентрация 5-MTHF, а назначение фолиновой кислоты позволяло смягчить или обратить вспять патологические отклонения. Авторы отметили сходство состояния со случаем, описанным Wevers et al. в 1994 году. Технологический прогресс сделал возможным исследование гена FOLR1 у пациентов, однако осуществленный анализ не выявил мутаций, и авторы предположили, что причиной заболевания может быть генерация аутоантител к фолатному рецептору альфа. Они назвали обнаруженный синдром "идиопатическая церебральная фолатная недостаточность"[18]. Через год, в 2005 году, Ramaekers et al. сообщили об обнаружении аутоантител к фолатному рецептору альфа у детей с церебральной фолатной недостаточностью[19].
В 2009 году Steinfeld et al. впервые смогли выявить мутации гена FOLR1 у трёх из двенадцати изученных ими пациентов с церебральной фолатной недостаточностью[20].
Иллюстрации
Ссылки
Обзоры:
- Церебральная фолатная недостаточность: анализы и дифференциальная диагностика - обзор заболевания, перевод на русский статьи Pope et al., 2019[15].
- Церебральная фолатная недостаточность: ранняя диагностика, вмешательство и стратегии терапии - русский перевод обзора Ramaekers & Quadros, опубликованного в 2022 году.[21]
Описания серии случаев:
- Церебральная фолатная недостаточность у взрослых пациентов: гетерогенное состояние, допускающее возможность терапии - русский перевод исследования, осуществленного в 2019 году в парижской больнице Сальпетриер.[22]
- Наблюдение результатов назначения фолиновой кислоты пациентам с церебральной фолатной недостаточностью и синдромом Кернса-Сейра - русский перевод исследования, осуществленного в 2014 году испанскими учеными.[23]
- De novo мутации гена CIC, вызывающие потерю функции гена, способствуют развитию церебральной фолатной недостаточности через снижение экспрессии FOLR1 - русский перевод исследования, осуществленного в 2020 году.[24]
- Фолиевая кислота ингибирует перенос 5-метилтетрагидрофолата через гематоликворный барьер: отчет о клинико-биохимическом исследовании двух пациентов - русский перевод исследования в поддержку гипотезы о неблагоприятном действии фолиевой кислоты при некоторых случаях ЦФН. Публикация Akiyama et al., 2022.[25]
- Варианты гена KDM6B могут вносить вклад в развитие церебральной фолатной недостаточности у человека - русский перевод отчета про обнаружение мутаций в гене KDM6B у пятерых пациентов с церебральной фолатной недостаточностью. Xiao Han et al., 2022.[26]
Описания единичных случаев:
- Возможная причина фармакорезистентной эпилепсии у ребенка: церебральная фолатная недостаточность, болезнь, поддающаяся терапии - описание случая заболевания, перевод на русский статьи Mafi et al., 2020[1].
- Коррекция сниженной концентрации 5-метилтетрагидрофолата в спинномозговой жидкости с помощью лейковорина улучшила контроль судорожных приступов и показатели развития у пациентки с PCDH19-ассоциированной эпилепсией - русский перевод описания клинического случая, опубликованного в 2020 году.
- Первое описание китайского пациента с ранее неизвестной мутацией гена FOLR1, вызвавшей церебральную фолатную недостаточность - русский перевод клинического случая, опубликованного в 2020 году.
- Церебральная фолатная недостаточность у двух сиблингов, вызванная биаллельными вариантами гена FOLR1, включающими одну ранее неизвестную мутацию: внутрисемейная гетерогенность симптомов после ранней инициации терапии и роль кетогенной диеты - русский перевод клинического отчета Papadopoulou et al., 2021.[2]
- Заболевание с чертами синдрома Альперса и МНГИЭ, нарушением переноса фолатов в СМЖ, и необычным механизмом передачи мутаций гена POLG: описание случая - русский перевод статьи,[27] описывающей картину церебральной фолатной недостаточности при митохондриальном заболевании.
- Синдром гиперфосфатазии с умственной отсталостью 3: отклонения в составе спинномозговой жидкости и применение пиридоксина и фолиновой кислоты для их коррекции - русский перевод описания случая церебральной фолатной недостаточности у девочки, страдающей синдромом гиперфосфатазии с умственной отсталостью типа 3 (синдромом Мабри).[28]
Гипотеза о связи ЦФН с развитием некоторых случаев аутизма:
- Аутоантитела к фолатному рецептору альфа при расстройствах аутистического спектра: диагностика, терапия и профилактика - русский перевод гипотезы о возможной связи аутоантител к фолатному рецептору с развитием некоторых случаев аутистических расстройств. Оригинальная публикация: Natasha Bobrowski-Khoury, 2021.[29]
- Церебральная фолатная недостаточность, аутоантитела к фолатному рецептору альфа, и терапия лейковорином (фолиновой кислотой) при расстройствах аутистического спектра: систематический обзор и мета-анализ - русский перевод обзора о возможной роли ЦФН в развитии некоторых случаев аутизма (Rossignol & Frye, 2021)[30]
Возможная связь ЦФН с развитием некоторых случаев депрессии и других психических расстройств:
- Метаболомные заболевания: подтвержденное наличие потенциально поддающихся терапии отклонений у пациентов с резистентной депрессией и суицидальным поведением - русский перевод репликационного исследования, осуществленного группой ученых из Питтсбургского университета. Lisa Pan et al., 2022.[31]
- Обнаружена связь между метаболическими заболеваниями и тяжелыми резистентными формами депрессии - новостная заметка об исследовании, опубликованном в 2017 году[32].
- Основания для применения фолиновой кислоты при нейропсихиатрических заболеваниях - русский перевод гипотезы Ramaekers et al., 2016[33].
Гипотетический механизм развития ЦФН при митохондриальных заболеваниях:
- Нарушение работы сосудистого сплетения мозга при синдроме Кернса-Сейра - русский перевод статьи Spector & Johanson, 2010[34].
См. также
- Врожденная мальабсорбция фолатов - заболевание, вызываемое мутацией гена PCFT и характеризующееся сочетанием системной и церебральной фолатной недостаточности
- Недостаточность 5,10-метенилтетрагидрофолатсинтетазы - нарушение фолатного метаболизма, вызываемое мутациями гена MTHFS и приводящее к задержке психического развития, гипомиелинизации и эпилептическим приступам.
- Капикуа - мутации гена CIC (Капикуа) ассоциированы с церебральной фолатной недостаточностью, по данным одного исследования.[24]
- Лизин-специфическая деметилаза 6B - мутации гена KDM6B ассоциированы с ЦФН, по данным одного исследования.[26]
- ДНК-полимераза гамма - мутации гена POLG (ДНК-полимераза гамма) ассоциированы с церебральной фолатной недостаточностью
Примечания
- ↑ 1,0 1,1 1,2 Шаблон:Cite journal
- ↑ 2,0 2,1 Шаблон:Cite journal
- ↑ 3,0 3,1 Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Cite web
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Книга
- ↑ Шаблон:Cite journal
- ↑ Шаблон:Cite journal
- ↑ Шаблон:Cite journal
- ↑ Шаблон:Cite journal
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Cite journal
- ↑ 15,0 15,1 Шаблон:Статья
- ↑ Шаблон:Cite journal
- ↑ Шаблон:Cite journal
- ↑ 18,0 18,1 Шаблон:Cite journal
- ↑ Шаблон:Cite journal
- ↑ Шаблон:Cite journal
- ↑ Шаблон:Cite journal
- ↑ Шаблон:Cite pmid
- ↑ Шаблон:Статья
- ↑ 24,0 24,1 Шаблон:Cite journal
- ↑ Шаблон:Cite journal
- ↑ 26,0 26,1 Шаблон:Cite journal
- ↑ Шаблон:Cite doi
- ↑ Шаблон:Cite journal
- ↑ Шаблон:Cite journal
- ↑ Шаблон:Cite journal
- ↑ Шаблон:Cite journal
- ↑ Шаблон:Cite journal
- ↑ Шаблон:Cite journal
- ↑ Шаблон:Cite journal
