Русская Википедия:DISC1

Материал из Онлайн справочника
Перейти к навигацииПерейти к поиску

Шаблон:Белок

DISC1 или Disrupted In Schizophrenia 1 («Нарушенный при шизофрении-1») — белок, кодируемый одноимённым геном. Мутации, нарушающие функционирование белка, связаны как с шизофренией, так и с другими психическими расстройствами.[1] При их воспроизведении в животных моделях обнаруживаются типичные для шизофрении отклонения.[2] Нарушение молекулярных взаимодействий, в которых участвует DISC1, может играть роль в развитии шизофрении, биполярного расстройства и депрессии.[3] Исследования сцепленного наследования и полиморфизмов противоречивы и говорят о незначительном вкладе функциональных вариантов гена в общий риск развития шизофрении.[4]

Механизм действия белка DISC1 активно исследуется. Известно, что DISC1 взаимодействует с несколькими белками, регулирующими рост клеток, их передвижение, рост аксонов, участвует в транспорте белков в аксональные окончания,[5] а также регулирует активность фермента PDE4B.[6] Пик концентрации DISC1 в мозге наблюдается на поздних фетальных стадиях, в период развития коры головного мозга.

Структура

Ген DISC1 кодирует белок, предположительно состоящий из 854 аминокислот. Белок DISC1 содержит глобулярный N-терминальный домен и спиралевидный C-терминальный домен, способный образовывать суперспираль при взаимодействии с другими белками.

Механизм действия

Файл:Network of how 100 of the 528 genes identified with significant differential expression relate to DISC1 and its core interactors.png
Часть интерактома (карты возможных взаимодействий) DISC1. Из работы Hehhan и Porteous, 2009.

DISC1 выполняет множество функций, не все из них открыты на сегодняшний день. Воссоздание полного механизма действия осложняется разнообразием взаимодействий DISC1 с другими белками.[7] Одна из важнейших функций белка заключается в присоединении нескольких белковых комплексов к моторному белку кинезин-1, переносящему эти комплексы в аксональные окончания.[5][8]Известны несколько белков, переносимых DISC1: LIS1, NUDEL и 14-3-3ε, объединяющиеся в группу, и Grb2. Привязывая комплекс LIS1/NUDEL/14-3-3ε или белок Grb2 к кинезину, DISC1 обеспечивает их транспорт к "+"-концам микротрубочек, а следовательно, и к дальним концам аксонов. Указанные белки необходимы для удлинения и поддержания функций аксона. Grb2 служит внутриклеточным посредником сигналов, получаемых рецепторами факторов роста (полное название белка – Growth factor Receptor-Bound 2). LIS1 отвечает за формирование мозга, при мутации LIS1 нарушаются процессы нейрональной миграции, транслокации ядра, нейронального позиционирования, приводя к лиссенцефалии. Белок DISC1 присоединяется к кинезину отрезком, содержащим N-окончание, а к транспортируемым белкам – отрезком, содержащим C-окончание.

История

В 1990 году при генетическом исследовании Шотландской семьи, в которой на протяжении нескольких поколений отмечалось большое количество психических заболеваний, была обнаружена хромосомная транслокация, ассоциированная с психотическими расстройствами.[9] В 2000 Millar et. al. изолировали и секвенировали транслокацию, обнаружили два нарушенных ею гена и дали им названия – DISC1 и DISC2.[10] Ген DISC2 кодирует структурную молекулу РНК, являющуюся антисенсом к DISC1; его предположительная роль – регулировка экспрессии первого гена.

В 2002 году был клонирован и изучен мышиный белок DISC1, на 56% идентичный человеческому.[11]

Связь некоторых полиморфизмов DISC1 с повышенным риском развития шизофрении, обнаруженная впервые при генетическом анализе населения Шотландии, была позднее отмечена в исследованиях населения Финляндии, Японии, Тайваня. Данные исследований противоречивы, и при крупном полногеномном сканировании воздействие предположительных риск-вариаций DISC1, а также других генов риска, остаётся незначительным.[12]

По состоянию на конец 2006 года, несколько групп были заняты разработкой и изучением DISC1-трансгенных и нокаутных мышей.[13] В начале 2007 года была раскрыта вспомогательная роль DISC1 в транспорте белков, необходимых для удлинения аксонов. Нарушение этого механизма может составлять часть этиологии шизофрении и других психических расстройств.

Роль в заболеваниях

Ряд заболеваний психики, в том числе шизофрения, биполярное расстройство и депрессия, могут быть связаны с нарушениями взаимодействий, в которых участвует DISC1.[3]

Животные в качестве генетических моделей патологии DISC1

Мышиный ген DISC1 и кодируемый им белок, состоящий из 851 аминокислоты и на 56% идентичный человеческому, исследуются с 2002 года.[11] Изучение мутаций DISC1 у грызунов крайне важно для понимания механизмов развития шизофрении. Моделирование нарушений DISC1, аналогичных человеческим, вызывает, как считается, эндофенотипные черты шизофрении.[14] Это нарушения рабочей памяти, процессов нейропластичности, морфологические отклонения, увеличение желудочков мозга.[2]

См. также

Рекомендуемая литература

  • В открытом доступе: обзор "Локус DISC в психических заболеваниях". Chubb et al., 2008.[3]

Ссылки

Примечания

Шаблон:Reflist

Партнерские ресурсы
Криптовалюты
Магазины
Хостинг
Разное

  1. ↑ Шаблон:Статья
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 Шаблон:Статья
  3. ↑ 3,0 3,1 3,2 Шаблон:Статья
  4. ↑ Gene Overview of All Published Schizophrenia-Association Studies for DISC1 Шаблон:Webarchive - "Обзор всех опубликованных генетических исследований по роли DISC1 в развитии шизофрении", база данных SZGene.
  5. ↑ 5,0 5,1 5,2 Шаблон:Статья
  6. ↑ Шаблон:Статья
  7. ↑ Шаблон:Статья
  8. ↑ 8,0 8,1 Шаблон:Статья
  9. ↑ Шаблон:Статья
  10. ↑ Шаблон:Статья
  11. ↑ 11,0 11,1 Шаблон:Статья
  12. ↑ Шаблон:Статья
  13. ↑ Шаблон:Статья
  14. ↑ 14,0 14,1 Шаблон:СтатьяШаблон:Недоступная ссылка
Источник — http://wikihandbk.com/ruwiki/index.php?title=Русская_Википедия:DISC1&oldid=8625247